一例青少年復(fù)發(fā)急性髓系白血病粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130033）

急性髓系白血病是惡性血液系統(tǒng)腫瘤之一，目前常用治療方案包括放療、化療、免疫抑制藥物治療及造血干細(xì)胞移植等，但治療過程中患者常伴隨出現(xiàn)免疫功能缺陷，極易并發(fā)嚴(yán)重感染，危及患者生命。復(fù)發(fā)急性髓系白血病，預(yù)后較差，疾病本身或治療過程導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏、正常免疫功能下降以及相關(guān)治療操作，增加了患者感染風(fēng)險。筆者以1例青少年復(fù)發(fā)急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）患者治療為例，探討藥師在預(yù)后不良的惡性血液病腫瘤治療中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，做好藥學(xué)服務(wù)工作。

1 病例概況

患者，男性，15歲，身高168.2 cm，體質(zhì)量42.8 kg。2年前外院確診為急性白血病（系列未明型）MLL重排陽性，給予規(guī)范化療2個療程，復(fù)查骨穿原始細(xì)胞比例顯著降低。于入院3個月前復(fù)發(fā)，于外院行骨穿確診為急性白血病（髓系M0）MLL（+），后按療程予以髓系白血病化療，2個月前于外院治療期間發(fā)生粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，血培養(yǎng)檢出銅綠假單胞菌，予以抗感染治療。前期已給予標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（cytosine arabinoside，Ara-C）聯(lián)合伊達(dá)比星（idarubicin，IDA）誘導(dǎo)緩解治療，2019年6月1日入院擬按期鞏固治療，輸血小板、血漿、抗感染及對癥治療。

查體：T 37.4 ℃，P 137次·min-1，R 18次·min-1，BP 105/77 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。無力型體型。營養(yǎng)不良。全身可見不規(guī)則分布鮮紅色大小不一的出血點。左前臂有長約2 cm大小的紅圈。

輔助檢查（2019年6月3日）：血常規(guī)：白細(xì)胞0.49×109·L-1，中性粒細(xì)胞0.07×109·L-1、紅細(xì)胞計數(shù)2.69×1012·L-1、血紅蛋白74 g·L-1、血小板計數(shù)5×109·L-1；血肌酐52.03 μmol·L-1、AST 25.19 IU·L-1、ALT 27.94 IU·L-1、白蛋白38.36 g·L-1、肌酸激酶17.06 IU·L-1。

入院初步診斷：急性髓系白血病。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院第1日按期鞏固治療，予以大劑量阿糖胞苷鞏固治療（根據(jù)體表面積計算IDA 17 mg，qd，d1～3、Ara-C 2 g，q 12 h，d1～5）。第3日，患者體溫37.4 ℃，出現(xiàn)咳嗽，加用注射用哌拉西林/他唑巴坦（8∶1）4.5 g，q 8 h，ivgtt抗感染；第6日，患者發(fā)熱，體溫最高39 ℃，咳嗽較前加劇，白細(xì)胞2.13×109·L-1、中性粒細(xì)胞0.05×109·L-1，血培養(yǎng)（-），咳嗽稍加重，肺部聽診呼吸音粗、雙下肺可聞及濕啰音。左前臂皮膚紅圈變大出現(xiàn)紅腫，皮溫升高，伴壓痛，局部淺表超聲：左前臂肌層深面微量積液。PCT 1.21 ng·mL-1、CRP 178.99 mg·L-1。注射用哌拉西林/他唑巴坦更換為注射用美羅培南（1 g，q 12 h，ivgtt）抗感染；第11日，患者發(fā)熱好轉(zhuǎn)，發(fā)熱間隔延長，體溫最高38.5 ℃。有咳嗽，呈陣發(fā)性，有少許痰。肺CT提示：雙下肺團(tuán)片影。左前臂腫脹及疼痛明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)。白細(xì)胞計數(shù)0.70×109·L-1、中性粒細(xì)胞0.01×109·L-1。第12日，患者再次發(fā)熱，體溫最高39.2 ℃，PCT 0.69 ng·mL-1，CRP 198.23 mg·L-1。血培養(yǎng)（-），痰培養(yǎng)（銅綠假單胞菌，哌拉西林/他唑巴坦、慶大霉素、左氧氟沙星、阿米卡星敏感，亞胺培南耐藥）。GM試驗（-）。美羅培南用法調(diào)整為1 g，q 8 h，靜脈泵入，加用注射用磷霉素（4 g，q 8 h，ivgtt）抗感染。第13日，患者仍發(fā)熱，體溫最高39.6 ℃，咳嗽咳痰，中性粒細(xì)胞0.01×109·L-1，白細(xì)胞計數(shù)0.63×109·L-1，肌酐40.82 μmol·L-1、PCT 0.78 ng·mL-1。血培養(yǎng)（-）、痰培養(yǎng)（銅綠假單胞菌，黏液型，哌拉西林/他唑巴坦、慶大霉素、左氧氟沙星、阿米卡星敏感，亞胺培南耐藥），G試驗（真菌D-葡聚糖）陽性，加用阿奇霉素（0.5 g，qd，ivgtt）、伏立康唑（負(fù)荷400 mg、維持200 mg，q 12 h，ivgtt）抗感染。第16日，患者發(fā)熱好轉(zhuǎn)，咳嗽咳痰較前緩解。左前臂幾乎無腫脹及疼痛，CRP 112.23 mg·L-1。第18日，患者發(fā)熱好轉(zhuǎn)，T 37.8 ℃，CRP 82.23 mg·L-1。停用伏立康唑、磷霉素，給予美羅培南1 g，q 12 h，ivgtt。2019年6月20日，患者未再發(fā)熱，停用美羅培南、阿奇霉素。出院，擇期進(jìn)行下一周期化療。

3 用藥分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 抗菌藥物治療分析與監(jiān)護(hù)

根據(jù)相關(guān)指南[1]，該患者的危險度分層為高危。本次化療預(yù)期患者會出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏且預(yù)計持續(xù)時間＞ 5 d，結(jié)合既往銅綠假單胞菌血流感染史，為避免再次發(fā)生血流感染所致較高的病死率，根據(jù)指南推薦予以抗銅綠假單胞菌的哌拉西林/他唑巴坦。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者常見病原菌以包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、鮑曼不動桿菌[2-3]等陰性菌為主。該患者應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦后仍發(fā)熱，考慮感染耐藥革蘭陰性菌或者藥物抗菌強(qiáng)度不夠，建議升級為美羅培南。此外，臨床醫(yī)生欲加用萬古霉素用以治療左臂蜂窩織炎，考慮該患者左臂蜂窩織炎是在院外感染獲得，致病菌為敏感革蘭陽性菌可能性較大，美羅培南對鏈球菌作用也有效，臨床采納建議單用美羅培南。

患者入院后具備銅綠假單胞菌（pseudomonas aeruginosa，PA）感染的多項危險因素：近期發(fā)生粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱、PA血流感染、使用廣譜抗菌藥物、發(fā)熱、咳嗽、2次痰培養(yǎng)結(jié)果顯示大量PA（細(xì)菌半定量+++）。患者2次痰培養(yǎng)結(jié)果均為亞胺培南耐藥銅綠假單胞菌。我國銅綠假單胞菌對碳青霉烯類的耐藥機(jī)制主要是膜孔蛋白（OprD2）缺失，加上外排泵（Mex-Opr）高表達(dá)及產(chǎn)生金屬酶（如IMP，VIM，NDM）等[4]。盡管患者痰培養(yǎng)為亞胺培南耐藥銅綠假單胞菌（藥敏報告亞胺培南MIC為4 mg·L-1），是碳青霉烯類低度耐藥（MIC為4 ～ 8 mg·L-1），可聯(lián)合氨基糖苷類、環(huán)丙沙星、磷霉素。聯(lián)合用藥MIC部分抑菌濃度（fractional inhibitory concentration，F(xiàn)IC）指數(shù)=MICA聯(lián)用/MICA單用+MICB聯(lián)用/MICB單用[5-6]。FIC指數(shù)為≤0.5、＞0.5 ～ 1、＞ 1 ～ 2、＞ 2所表示的聯(lián)合用藥結(jié)果分別具有協(xié)同作用、相加作用、無關(guān)作用、拮抗作用。體外研究顯示，美羅培南與阿米卡星聯(lián)用協(xié)同率80%以上，與環(huán)丙沙星聯(lián)用協(xié)同率6.2%，與磷霉素聯(lián)用協(xié)同率40%[6-7]。磷霉素作用于細(xì)菌細(xì)胞壁早期的合成，雖其殺菌作用較弱，但能增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，使更多美羅培南進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)，增強(qiáng)對細(xì)菌的殺滅作用[8]?？紤]氨基糖苷類的耳毒性、腎毒性以及喹諾酮類對兒童的骨關(guān)節(jié)不良影響，藥師建議選擇安全性、有效性較好的磷霉素作為聯(lián)用藥物。

入院后第13日，患者痰菌培養(yǎng)結(jié)果顯示銅綠假單胞菌（黏液型）感染，這是銅綠假單胞菌的一種生物變異形態(tài)，與原菌相比，具有生長緩慢、耐藥性高、易形成生物被膜等特點[9]。阿奇霉素能夠有效降低PA的Mex AB-OprM外排系統(tǒng)表達(dá)，并可減小環(huán)丙沙星的MIC，從而抑制碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌（CRPA）的耐藥活性和菌株突變。亞抑菌濃度的阿奇霉素可通過抑制PA的密度感應(yīng)系統(tǒng)（quorum sensing, QS）的信號分子，從而抑制生物被膜的形成，減弱毒力因子的表達(dá)[10]。體外研究實驗表明，美羅培南可使主要參與生物膜細(xì)胞形成、發(fā)展的基因表達(dá)水平下調(diào)，影響參與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的基因表達(dá)水平[11]。

美羅培南、磷霉素、阿奇霉素均為安全性好、不良反應(yīng)少的抗菌藥物，文獻(xiàn)報道常見不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、皮損以及肝腎功能異常等，建議用藥期間密切監(jiān)護(hù)患者肝腎功能。此外患者使用廣譜抗菌藥物長達(dá)17 d，應(yīng)警惕抗生素相關(guān)性腹瀉等繼發(fā)感染，藥師囑患者關(guān)注大便情況，若出現(xiàn)水樣腹瀉應(yīng)及時予以處理。

磷霉素給藥順序及時間間隔對藥物發(fā)揮抗菌作用有重要影響，延長輸注磷霉素（16 ～ 24 g）聯(lián)用一種碳青霉烯類可讓藥物暴露達(dá)到最優(yōu)化。即先給磷霉素1 h，使細(xì)菌生物被膜的結(jié)構(gòu)破壞和細(xì)胞膜的通透性增加，再給予其他抗菌藥物，此時殺菌效果最強(qiáng)，抗生素后效應(yīng)也最長[4]。碳青霉烯類為時間依賴性抗菌藥物，根據(jù)PK/PD理論[12]，評價其療效的指標(biāo)應(yīng)為體內(nèi)游離抗菌藥物的血藥濃度（T）大于最低抑菌濃度（MIC），其中增加給藥頻次、延長抗菌藥物輸注時間均可提高T ＞ MIC，以達(dá)到優(yōu)化治療的目的。臨床藥師建議醫(yī)師增加美羅培南給藥頻次，由q 12 h更改為q 8 h，并在靜脈輸注期間調(diào)慢滴注速度，延長輸注時間至3 h，以優(yōu)化美羅培南抗菌強(qiáng)度。

3.2 抗真菌藥物治療監(jiān)護(hù)

入院第13日，患者G試驗陽性，結(jié)合近期使用廣譜抗菌藥物史，考慮存在繼發(fā)真菌感染高風(fēng)險，臨床醫(yī)生擬加用氟康唑。指南[1]指出，我國中性粒細(xì)胞缺乏患者根據(jù)不同感染部位的致病菌譜有明顯差異，肺部感染中的真菌感染以黃曲霉菌為主，選用氟康唑可能導(dǎo)致抗真菌治療無效。建議臨床醫(yī)師改用伏立康唑覆蓋黃曲霉菌感染，并進(jìn)行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測，臨床予以采納。用藥第3天，采血測得伏立康唑血藥濃度為1.63 mg·L-1，維持原方案治療。

伏立康唑主要通過CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9代謝，在體內(nèi)的代謝具有飽和性，因此其藥動學(xué)特征呈現(xiàn)劑量依賴性的非線性動力學(xué)特征，而導(dǎo)致藥動學(xué)參數(shù)具有較大的個體間差異[13]。在標(biāo)準(zhǔn)給藥方案下伏立康唑谷濃度（Cmin）在0.2 ～ 12.0 μg·mL-1范圍內(nèi)均有分布，這可能是與伏立康唑代謝受CYP2C19基因多態(tài)性、性別、年齡、病生理狀態(tài)以及合并用藥有關(guān)[13-14]。目前臨床研究[15]顯示，伏立康唑臨床治療的有效性和安全性均與其Cmin相關(guān)，相關(guān)指南推薦安全有效的目標(biāo)Cmin范圍應(yīng)在1 ～ 5 μg·mL-1。該患者伏立康唑血藥濃度為1.63 mg·L-1，在目標(biāo)Cmin范圍內(nèi)，但低于文獻(xiàn)報道的伏立康唑平均濃度（2.1 mg·L-1），這與相關(guān)研究報道的惡性血液腫瘤患者伏立康唑血藥濃度相對偏低的結(jié)果一致[16-17]。

3.3 化療方案的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者本次入院行大劑量阿糖胞苷鞏固治療，藥師制定如下藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案：①伊達(dá)比星為蒽環(huán)類藥物，主要的嚴(yán)重不良反應(yīng)為骨髓抑制和心臟毒性，低劑量的蒽環(huán)類藥物也可能引起心臟毒性，目前高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，右丙亞胺可預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性。相關(guān)指南[18]建議，輔酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化劑（維生素C、維生素E等）及其他鐵螯合劑（去鐵胺、乙二胺四乙酸），可能具有一定的心臟保護(hù)效果，但在防治蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性需要更高證據(jù)。臨床藥師建議使用右丙亞胺預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性，臨床予以采納。②該方案為高致吐風(fēng)險，惡心嘔吐發(fā)生率大于90%，藥師建議加強(qiáng)止吐強(qiáng)度，給予5-HT3受體拮抗劑+地塞米松+NK-1受體拮抗劑治療。同時囑患者少食多餐、多飲水，攝入易消化、高蛋白、低脂食物以增加熱量和優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，改善自身營養(yǎng)狀況。③本方案化療強(qiáng)度較大，可導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制，多見于中性粒細(xì)胞及白細(xì)胞降低，為避免感染，囑患者注意保暖避免感冒，注意口腔、鼻腔、肛周清潔護(hù)理，以及輕緩行動避免磕碰出血。④由于白血病細(xì)胞大量破壞，血清和尿中尿酸濃度增高，積聚在腎小管，引起阻塞而發(fā)生尿酸性腎病。關(guān)注患者是否出現(xiàn)腰痛等癥狀。囑多飲水，低嘌呤飲食，適當(dāng)堿化尿液。

4 討論

對于年輕復(fù)發(fā)、難治AML患者的治療，可重復(fù)初始有效的誘導(dǎo)化療方案[17]，評估治療效果再進(jìn)行后續(xù)治療。本案例為15歲復(fù)發(fā)、難治性AML，在醫(yī)、藥、護(hù)的密切配合下，完成本次化療，為后續(xù)治療做好準(zhǔn)備。患者化療期間出現(xiàn)的嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏合并發(fā)熱，經(jīng)驗性抗感染治療應(yīng)參考既往血流感染病史和用藥史，針對銅綠假單胞菌感染初始采用美羅培南為主的治療方案，隨后針對耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌調(diào)整抗感染方案，包括采用碳青霉烯類、磷霉素或阿奇霉素聯(lián)合的治療方案以及改變給藥途徑等均可作為推薦治療方案[8]。該患者化療方案致吐風(fēng)險較高，藥師針對患者制定的個體化藥學(xué)服務(wù)方案，如止吐方案優(yōu)化、專屬飲食計劃、關(guān)注患者胃腸道變化以及疼痛管理等有效緩解患者化療期間緊張情緒從而提高治療依從性[19]。此外，在藥物選擇上，要兼顧患者特殊生理、病理狀況，及時評估患者病情轉(zhuǎn)歸，在給藥方案設(shè)計上，應(yīng)結(jié)合PK/PD特點，給出個體化治療建議，加強(qiáng)患者用藥教育，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，確保患者用藥安全有效。