玫瑰痤瘡難治性紅斑治療進展

孫菲菲 林 燕 劉華緒

山東第一醫(yī)科大學附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

玫瑰痤瘡(rosacea)又稱酒渣鼻，是一種發(fā)生于面部，以紅斑、毛細血管擴張為背景，伴有炎性丘疹、膿皰及鼻部增生的慢性炎癥性皮膚病。其多發(fā)于30～50歲中年人，女性多見。根據(jù)臨床表現(xiàn)，美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會專家委員會(NRSEC)將玫瑰痤瘡分為四型：紅斑毛細血管擴張型(erythematotelangiectatic rosacea, ETR)、丘疹膿皰型、鼻贅型和眼型，其中紅斑毛細血管擴張型最常見[1]。玫瑰痤瘡發(fā)病機制復(fù)雜，與多種因素相關(guān)，基本病因包括遺傳因素、神經(jīng)血管功能紊亂、免疫性炎癥反應(yīng)和環(huán)境因素，加之冷熱刺激、情緒、睡眠、日曬、運動、飲食以及不正確的皮膚護理等多種誘發(fā)因素[2]。玫瑰痤瘡尚無治愈方法，治療旨在控制該病的體征和癥狀。目前常規(guī)治療包括一般治療、局部治療、系統(tǒng)治療、物理治療等[3]。一般治療主要是避免誘因，保護修復(fù)皮膚屏障；局部治療藥物包括甲硝唑、抗生素、過氧化苯甲酰、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、壬二酸類、伊維菌素、外用縮血管藥等；系統(tǒng)治療包括抗生素、維A酸、羥氯喹等抗炎藥物，β受體阻滯劑等血管活性藥物；物理治療被廣泛用于紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡的治療，包括脈沖染料激光(pulse dye laser, PDL)、強脈沖光(intense pulsed light, IPL)、Nd：YAG激光，是一種快速、有效且安全的治療方法。盡管治療方法豐富多樣，難治性面部紅斑仍是困擾患者及臨床治療的普遍問題。本文將圍繞玫瑰痤瘡難治性紅斑展開，探究其治療進展。

1 α-腎上腺素能受體激動劑

血管神經(jīng)功能失調(diào)在玫瑰痤瘡發(fā)病中發(fā)揮了重要作用，其導(dǎo)致局部毛細血管擴張、增生，促進難治性紅斑形成。皮膚血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)主要由交感神經(jīng)介導(dǎo)，腎上腺素α及β受體均發(fā)揮一定的作用。α-腎上腺素受體包括6種亞型，常用為α1和α2-腎上腺素受體激動劑。

鹽酸羥甲唑啉(oxymetazoline)是一種α1-腎上腺素受體激動劑，由于其良好的外周血管收縮作用，廣泛應(yīng)用于急慢性鼻炎及鼻出血治療中。同時，研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸羥甲唑啉在治療玫瑰痤瘡中重度持續(xù)性面部紅斑中也發(fā)揮了良好的作用，成為美國FDA批準用于治療成人玫瑰痤瘡持續(xù)性面部紅斑的外用α1激動劑[4]。II期隨機臨床試驗比較了不同濃度的(0.5%、1.0%、1.5%)羥甲唑林乳膏不同的給藥次數(shù)(每天一次或者每天兩次)，結(jié)果證實1.0%濃度，每天一次給藥效果最明顯[5]。在兩個隨機對照的多中心III期REVEAL臨床試驗中，主要納入中重度持續(xù)性紅斑的玫瑰痤瘡患者，連續(xù)29日應(yīng)用1.0%羥甲唑啉乳膏，并在治療后隨訪觀察28天，結(jié)果表明受試者個人臨床紅斑評估(clinician erythema assessment, CEA)和受試者自我評估(subject self-assessment, SSA)均較對照組改善，面部紅斑減少，且無紅斑惡化等不良反應(yīng)[6，7]。將兩次III期REVEAL臨床試驗圖片數(shù)據(jù)與基線比較，進一步分析顯示1.0%羥甲唑啉治療的患者，持續(xù)性紅斑至少有中等程度的改善(50%或更高)，再次證實了1.0%羥甲唑啉令人滿意的療效[8]。短期臨床試驗證實了羥甲唑林乳膏的安全性和有效性，另有研究證實了長期應(yīng)用羥甲唑林乳膏的安全性和耐受性以及對持續(xù)性紅斑的持久療效。一項52周的開放性REVEAL試驗應(yīng)用1.0%羥甲唑啉乳膏治療玫瑰痤瘡持續(xù)性紅斑，分別有36.7%和43.4%的患者實現(xiàn)了2級以上的CEA和SSA評分改善，最常見的不良反應(yīng)是應(yīng)用部位的皮炎、感覺異常、疼痛和瘙癢，停止治療后，僅不到1%的患者出現(xiàn)反彈[9]。

酒石酸溴莫尼定是高度選擇性的α2-腎上腺素受體激動劑，發(fā)揮血管收縮和抗炎作用，是FDA批準的玫瑰痤瘡局部治療藥物[10,11]。一項持續(xù)1年的多中心、隨機對照臨床試驗證實每日一次局部0.5%酒石酸溴莫尼定凝膠是治療玫瑰痤瘡中重度持續(xù)性面部紅斑的有效方法，且具有良好的耐受性[12]。臨床研究發(fā)現(xiàn)溴莫尼定常見的不良反應(yīng)通常為輕中度的皮膚表現(xiàn)，其中包括潮紅、紅斑惡化、停藥后反彈、皮膚灼熱感、皮膚刺激性、接觸性皮炎和瘙癢等[13]。大多數(shù)不良反應(yīng)可耐受，但紅斑惡化可能影響患者治療滿意度和依從性，導(dǎo)致部分患者停用該藥物。紅斑惡化表現(xiàn)為應(yīng)用后12 h內(nèi)紅斑有良好的消退，但隨后又出現(xiàn)了超過基線的紅斑，可持續(xù)12～14 h，有時伴燒灼感[14]。紅斑惡化通常發(fā)生在治療開始時，并隨著定期使用而消退，具有自限性[15]。分析該紅斑惡化可能是由于應(yīng)用溴莫尼定后突觸前去甲腎上腺素釋放減少，高濃度藥物滲透入血管內(nèi)皮引起內(nèi)皮依賴性血管擴張等[16]。

為了克服單獨應(yīng)用溴莫尼定治療導(dǎo)致的停藥后反彈等不良反應(yīng)，常聯(lián)合其他藥物。如局部1%伊維菌素乳膏聯(lián)合0.33%溴莫尼定凝膠治療效果卓越。伊維菌素乳膏是一種廣譜、高效的抗生素類抗寄生蟲藥，可以殺滅蠕形螨并減輕炎癥反應(yīng)，在丘疹性玫瑰痤瘡中應(yīng)用廣泛[17]。一項多中心、雙盲隨機對照臨床試驗結(jié)果表明，伊維菌素乳膏與溴莫尼定凝膠聯(lián)合給藥顯示出良好的療效和安全性。治療過程中盡早加用溴莫尼定凝膠可以加速紅斑恢復(fù)，并且伊維菌素乳膏的應(yīng)用可減少溴莫尼定導(dǎo)致的紅斑惡化現(xiàn)象[18]。激光聯(lián)合溴莫尼定治療同樣發(fā)揮了良好作用。報道一例持續(xù)性面部紅斑的玫瑰痤瘡患者，應(yīng)用溴莫尼定凝膠規(guī)律治療，殘余紅斑聯(lián)合磷酸鈦鉀(potassium-titanyl phosphate, KTP)激光治療，紅斑緩解且作用持久[19]。

α-腎上腺素受體激動劑作為FDA批準的玫瑰痤瘡?fù)庥盟?，在紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡治療中發(fā)揮了重要作用。對于難治性紅斑，已有多項臨床試驗開展，結(jié)果顯示其效果良好，耐受性高。鹽酸羥甲唑啉不良反應(yīng)少，作用明顯。溴莫尼定在紅斑急性期可迅速緩解病情，但存在紅斑惡化的風險，并且停藥后反彈較羥甲唑林明顯，成為阻礙其臨床應(yīng)用的因素，可以作為聯(lián)合用藥的選擇。

2 β腎上腺素能受體阻滯劑

卡維地洛是一種競爭性非選擇性β腎上腺素受體拮抗劑，其阻斷內(nèi)源性兒茶酚胺腎上腺素和去甲腎上腺素的受體位點，以減少交感神經(jīng)系統(tǒng)的影響。不僅可以收縮面部皮膚血管，還具有抗氧化和抗炎作用[20]。臨床病例報道表明卡維地洛可以快速改善且長期有效地治療面部潮紅和持續(xù)性紅斑[20，21]。一項單中心回顧性病例研究中，五例玫瑰痤瘡難治性紅斑患者至少持續(xù)半年每天兩次服用卡維地洛(劑量最高至12.5 mg)治療，CEA和PSA分級均顯著下降，且藥物耐受性良好，少數(shù)不良反應(yīng)可以通過降低劑量來控制[22]。另有研究對11例持續(xù)性紅斑和潮紅的玫瑰痤瘡患者應(yīng)用卡維地洛治療，所有患者在3周內(nèi)均獲得顯著臨床改善，僅有1例患者因無癥狀性低血壓而停止治療[20]。血管活性藥物在治療玫瑰痤瘡重度難治性紅斑中也可以聯(lián)合應(yīng)用，既往報道一例卡維地洛聯(lián)合溴莫尼定凝膠成功治療一例難治性紅斑，該患者常規(guī)應(yīng)用溴莫尼定凝膠治療，急性期加用卡維地洛系統(tǒng)性治療，兩者均能促進皮膚血管收縮，兼有抗炎等作用，因此效果顯著[23]。

卡維地洛作為一種β 受體阻滯劑，臨床回顧性分析顯示其在治療玫瑰痤瘡難治性紅斑發(fā)揮一定作用，中國玫瑰痤瘡專家診療專家共識已將其作為推薦治療藥物[24]?？ňS地洛可與局部α受體激動劑聯(lián)合應(yīng)用，紅斑急性期可迅速緩解癥狀，改善臨床療效。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為β受體相關(guān)心臟作用，血壓減低常見但可接受或減低劑量后可控制，有望成為玫瑰痤瘡難治性紅斑系統(tǒng)性應(yīng)用藥物。但目前尚無前瞻性研究及臨床試驗確切證實其安全性及有效性，部分患者臨床應(yīng)用存在停藥后反彈風險，需進一步研究。

3 肉毒素

肉毒素(botulinum toxin，BTX)又稱肉毒桿菌內(nèi)毒素，可以作用于膽堿能運動神經(jīng)的末梢，使肌肉松弛以達到除皺美容和解除肌肉痙攣的目的。隨著醫(yī)學實踐及科研實驗的不斷探究，發(fā)現(xiàn)A型肉毒素還具有抑制纖維細胞增殖分化、抗炎、抗瘙癢、止痛等多種生物學效應(yīng)[25]。神經(jīng)血管和神經(jīng)免疫紊亂在玫瑰痤瘡發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)又名舒血管腸肽，是神經(jīng)遞質(zhì)的一種，存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，主要是由腸道神經(jīng)元釋放。此外，VIP是已知的肥大細胞激活劑，可能是從神經(jīng)到肥大細胞脫顆粒的重要連接物，導(dǎo)致玫瑰痤瘡的炎癥反應(yīng)[26,27]。乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)也是一種神經(jīng)遞質(zhì)，能特異性地作用于各類膽堿受體，例如：與血管內(nèi)皮受體結(jié)合發(fā)揮血管舒張作用。肉毒素作用部位是神經(jīng)肌肉接頭的突觸結(jié)構(gòu)，肉毒素親和突觸前膜，拮抗鈣離子的作用，抑制神經(jīng)遞質(zhì)Ach和VIP的釋放，從而抑制玫瑰痤瘡炎癥和血管舒張[28]。

肉毒素的周期性應(yīng)用可能是治療玫瑰痤瘡難治性紅斑的有效方法[27]。有學者對13例玫瑰痤瘡患者皮損處注射BTX(0.05cc)治療，效果良好，患者滿意，可替代激光治療[28]。之后陸續(xù)出現(xiàn)BTX治療的報道，兩例玫瑰痤瘡難治性紅斑患者，應(yīng)用BTX皮內(nèi)注射治療后癥狀好轉(zhuǎn)[26]。BTX皮內(nèi)注射部位可為面頰、下巴、額頭、鼻部等，不良反應(yīng)主要為注射疼痛以及注射后局部紅斑，注射疼痛均可耐受，無需鎮(zhèn)痛處理，局部紅斑約在兩三天后均可緩解，安全性高。臨床病例回顧性分析研究顯示每4～5個月重復(fù)一次BTX治療可緩解玫瑰痤瘡面部持續(xù)性紅斑[29]。一項隨機、雙盲皮內(nèi)注射肉毒素治療玫瑰痤瘡難治性紅斑的隨機試驗結(jié)果顯示，在BTX治療后CEA評分顯著下降，整體美學改善評分(GAIS)顯著上升，表明皮內(nèi)注射BTX可顯著減少雙頰紅斑[30]。近期的臨床研究顯示皮下注射A型肉毒素可顯著改善皮膚潮紅及持久性紅斑。Bloom等[31]在16例玫瑰痤瘡面部紅斑皮損部位真皮內(nèi)注射15～45 U的A型肉毒素(根據(jù)皮損面積注射不同劑量)，隨診3個月，15例患者的面部潮紅及紅斑均得到顯著改善，1例無效，但病情無反彈加重，也無不良反應(yīng)。選擇性熱消融角質(zhì)層可顯著增加經(jīng)皮給藥的皮膚滲透性。有報道使用新型非激光熱機械系統(tǒng)(如：Tixel, Novoxel, Israel)對角質(zhì)層進行熱分解，以提高肉毒素的皮膚滲透性[32]?；颊邞?yīng)用Tixel等短期高溫局部皮膚接觸后，增加角質(zhì)層溫度(>360℃)，提高角質(zhì)層藥物滲透性，立即經(jīng)皮肉毒素吸收治療。結(jié)果顯示，在1、3和6個月時，CEA和PSA評分均得到了顯著改善，證實了該肉毒素導(dǎo)入方法治療玫瑰痤瘡難治性紅斑的安全性和有效性。也有報道應(yīng)用強脈沖光聯(lián)合A型肉毒素治療玫瑰痤瘡面部紅斑，采用8～12 U的A型肉毒素皮下注射，注射1周后發(fā)現(xiàn)患者面部潮紅及紅斑顯著改善，遂停用強脈沖光治療，隨診3個月，療效持久。

BTX治療玫瑰痤瘡面部紅斑安全有效，但價格較貴，故不建議作為常規(guī)治療推薦方法，但可做為治療難治性紅斑的選擇方案之一。小規(guī)模臨床試驗已證實BTX治療難治性紅斑療效顯著持久，但有些臨床實踐顯示其有效性仍待商榷，尚未達成共識，因此需大規(guī)模前瞻性臨床試驗進一步驗證，從而更充分的應(yīng)用于臨床，為玫瑰痤瘡難治性紅斑患者解除病患。

4 激光和光子治療

光電治療作用迅速、效果良好、系統(tǒng)性副作用少，在玫瑰痤瘡難治性紅斑的治療中獲得了藥物無法企及的效果。595 nm脈沖染料激光(pulsed dye lasers，PDL)可被血液中的氧合血紅蛋白選擇性吸收，封閉異常擴張的血管，減少炎性遞質(zhì)的滲出，改善紅斑及毛細血管擴張。不良反應(yīng)主要是局部一過性疼痛、紅斑、紫癜，但均可恢復(fù)。針對頑固紅斑治療時，可采用較長的脈寬和較低的能量密度，導(dǎo)致血管凝固而不是血管破裂，減輕紫癜反應(yīng)同時確保臨床療效。8例玫瑰痤瘡患者接受了10次595 nm PDL(6 J/cm2，6 ms，間隔時間2周)治療，結(jié)果顯示紅斑及毛細血管擴張均獲得明顯好轉(zhuǎn)且沒有任何明顯的不良反應(yīng)(如：紫癜、瘢痕及色素沉著等)[33]。長脈寬1064 nm Nd：YAG激光可穿透真皮，對于較粗或較深的血管更為適用[34]。強脈沖光(intense pulsed light，IPL)是波長為500～1200 nm的寬譜非相干光，可用于治療色素性病變、血管性病變和皮膚美容等。IPL治療紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡已被廣泛報道，單獨或者聯(lián)合應(yīng)用對難治性紅斑療效可觀。應(yīng)用IPL[Acu Tip 500TM(AT 14-15)Natulight(NL 22～24 J/cm2)]治療13例ETR病例報道顯示其療效確切，紅斑及毛細血管明顯減輕，不良反應(yīng)輕，但需多次治療[35]。一項對比研究發(fā)現(xiàn)，分別應(yīng)用IPL(555 nm，8 J/cm2，1.5 ms)和595 nm PDL(7 mm, 8 J/cm2，1.5 ms)治療ETR，均獲得顯著療效，兩者無顯著差別[36]。一項針對31例玫瑰痤瘡患者的研究發(fā)現(xiàn)，PDL及IPL聯(lián)合應(yīng)用對ETR患者有較好效果，對PPR患者的炎性丘疹膿皰也有改善作用[37]。激光和光子治療在玫瑰痤瘡紅斑和毛細血管擴張治療中發(fā)揮了重要作用，療效迅速、有效、安全，可單獨應(yīng)用或聯(lián)合治療。

5 雙頻超聲

雙頻超聲(dual-frequency ultrasound, DFU)頻率不恒定，在3和4.5 MHz間快速轉(zhuǎn)換。雙頻超聲可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)，MMPs影響絲氨酸蛋白酶激肽釋放酶5(kallikrein5，KLK5)活性，從而使抗菌肽不能轉(zhuǎn)化為其活性形式LL-37，而LL-37促進炎癥反應(yīng)，促進血管生成，在玫瑰痤瘡發(fā)病過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[38]。因此DFU在玫瑰痤瘡難治性紅斑治療中展現(xiàn)了可觀療效。一項回顧性研究顯示42例玫瑰痤瘡(紅斑毛細血管擴張型和丘疹膿皰型)患者第一次間隔一周，以后每周一次接受DFU(3/4.5 MHz，超聲強度2.0 W/cm2，持續(xù)5 min，4.5 MHz，超聲強度2.0 W/cm2，持續(xù)5 min)治療，共12周。結(jié)果顯示，患者CEA和SSA評分顯著改善，證實DFU應(yīng)用可改善持續(xù)性紅斑[39]。但DFU在治療玫瑰痤瘡方面前期研究較少，臨床應(yīng)用尚少，目前仍處于研究及試驗階段。

6 光動力治療

光動力治療(photodynamic therapy，PDT)也稱為光輻射治療法，它是光化學反應(yīng)，誘導(dǎo)細胞凋亡甚至直接殺滅細胞，對皮損局部組織選擇性破壞，在非腫瘤性疾病和損容性疾病治療中發(fā)揮一定作用，如尖銳濕疣、中重度痤瘡、鮮紅斑痣等[38]。除此之外，研究發(fā)現(xiàn)PDT在免疫系統(tǒng)也發(fā)揮一定作用，例如誘導(dǎo)T淋巴細胞凋亡等[40]。由于其抗菌抗炎以及選擇性血管破壞作用，因此在玫瑰痤瘡難治性紅斑的治療中具有一定潛能?；仡櫺苑治鲲@示PDT聯(lián)合常規(guī)治療顯著性減輕玫瑰痤瘡患者紅斑及毛細血管擴張，并且安全性良好。應(yīng)用5% 5-氨基酮戊酸(ALA)，每周一次，紅光照射(波長633～636 nm，總能量控制在80～100 J/cm2)[41]或者紅藍光交替照射(紅光波長635 nm，劑量126 J/cm2；藍光波長470 nm，劑量50 J/cm2)[42]。臨床報道一例45歲女性難治性紅斑的玫瑰痤瘡患者，單獨給予5% ALA光動力學治療，患者紅斑減輕，獲得滿意療效，不良反應(yīng)主要是治療部位的局部刺激性反應(yīng)，可恢復(fù)[43]。另有前瞻性研究，共納入17例玫瑰痤瘡患者(紅斑毛細血管擴張型或丘疹膿皰型)，單獨應(yīng)用PDT治療[紅光波長為(633±10)nm，能量80～100 J/cm2，間隔7～10天]，結(jié)果顯示3次治療后癥狀(紅斑、丘疹及毛細血管擴張)改善50%～74%，6次治療后獲得≥75%的改善。但該研究病例數(shù)較小，尚需更大規(guī)模研究[44]。艾拉光動力學治療(ALA-PDT)是一種簡單高效的治療難治性玫瑰痤瘡的新方法，其最常見的不良反應(yīng)是脫屑、紅斑、水腫、滲出、色素沉著、燒灼感、瘙癢和疼痛，但均可恢復(fù)。PDT聯(lián)合常規(guī)治療對玫瑰痤瘡難治性紅斑及毛細血管擴張等癥狀展現(xiàn)出了良好的療效，并且安全性良好，但單獨應(yīng)用PDT治療尚待商榷。

7 小結(jié)

玫瑰痤瘡病因復(fù)雜，尚無法根治，尤其是難治性紅斑治療棘手，臨床亟需解決方案。針對血管神經(jīng)功能障礙致病因素，推測血管活性藥物局部外用治療可能發(fā)揮治療作用。0.33%酒石酸溴莫尼定凝膠是一種α2-腎上腺素受體激動劑，是最早獲得FDA批準的治療玫瑰痤瘡紅斑的外用藥物。其不僅收縮面部血管，還兼有抗炎作用。多項臨床試驗證實溴莫尼定療效持久顯著，但其安全性尚待考量，可能發(fā)生紅斑惡化而不耐受，但可自限。臨床常將溴莫尼定與伊維菌素乳膏、KTP激光以及其他血管活性藥物聯(lián)合應(yīng)用，既可增加紅斑緩解，延長療效，又避免紅斑惡化等不良反應(yīng)，獲益顯著。羥甲唑林乳膏也是FDA批準的治療玫瑰痤瘡的藥物，其收縮血管療效持久，不良反應(yīng)少，臨床試驗結(jié)果表明其有潛力作為單一藥物或聯(lián)合藥物治療玫瑰痤瘡難治性紅斑?？ňS地洛是一種β 受體阻滯劑，病例回顧顯示該藥系統(tǒng)性應(yīng)用在玫瑰痤瘡難治性紅斑治療中效果良好，不良反應(yīng)主要是部分患者出現(xiàn)血壓降低，通過降低藥物劑量等方式可避免，但是缺乏大規(guī)模前瞻性試驗證實。肉毒素除阻斷神經(jīng)末梢外，可抑制肥大細胞，發(fā)揮抗炎等作用，肉毒素局部注射在玫瑰痤瘡難治性紅斑中療效顯著，安全可耐受，但考慮其價格和創(chuàng)傷性，可作為備選治療方案之一。光電治療在紅斑和毛細血管擴張治療中作用迅速，療效顯著，應(yīng)根據(jù)個體化治療原則聯(lián)合應(yīng)用。此外，雙頻超聲和光動力學治療試應(yīng)用也有效果，但病例數(shù)較少，療效及安全性仍需評估。玫瑰痤瘡難治性紅斑治療棘手，患者深受其害，目前多種多樣的治療方式不斷涌現(xiàn)，效果良好，將為治療帶來希望。