窄帶成像技術(shù)在鼻咽癌早期診斷的研究進(jìn)展 ①

覃麗玲

(廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院耳鼻咽喉科， 廣西 桂林 541002)

鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma， NPC)是來(lái)源于鼻咽黏膜被覆蓋上皮的惡性腫瘤，中國(guó)是鼻咽癌的高發(fā)地區(qū)。由于鼻咽部結(jié)構(gòu)位置特殊，早期癥狀與鼻部炎癥性疾病相似，不被引起重視，部分患者首次診斷時(shí)即為晚期NPC。由于NPC患者的生存在很大程度上取決于診斷時(shí)的臨床分期[1]，早期(I期和II期)患者的5年總生存率超過90%[2-3]，但晚期(Ⅲ期和IV期)患者的5年總生存率低于50%[4]，因此，NPC早期診斷的重要性已經(jīng)成為學(xué)者共識(shí)。窄帶成像技術(shù)(narrow band imaging， NBI)內(nèi)鏡作為一種無(wú)創(chuàng)性檢查手段，可獲得黏膜微血管形態(tài)及其表層結(jié)構(gòu)的清晰圖像，通過觀察新生血管變化及靶向活檢達(dá)到早期診斷目的。目前，NBI在消化系統(tǒng)，如胃癌和結(jié)腸癌，女性生殖系統(tǒng)，如子宮內(nèi)膜癌，以及泌尿系統(tǒng)等的診斷性研究，國(guó)內(nèi)外已開展較多，但對(duì)于鼻咽癌早期診斷的應(yīng)用價(jià)值尚有待于更多臨床證據(jù)支持。筆者對(duì)NBI在NPC早期診斷中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期能夠提高鼻咽癌的早期診斷，提高患者生存率。

1 鼻咽癌早期診斷困境及挑戰(zhàn)

鼻咽癌是我國(guó)南方地區(qū)常見的惡性腫瘤，耳鼻喉科醫(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)是早期發(fā)現(xiàn)病灶，給予有效的干預(yù)治療，從而提高患者的生存率與生存質(zhì)量。臨床上鼻咽癌的早期診斷存在一定局限性，原因主要有以下幾個(gè)方面[5-12]：①病變?cè)缙跓o(wú)明顯臨床癥狀或癥狀不典型，易被忽視。②鼻咽部結(jié)構(gòu)位置隱蔽，當(dāng)病變表淺時(shí)，常規(guī)鼻咽鏡很難發(fā)現(xiàn)病變。③NPC的發(fā)生發(fā)展無(wú)特異性腫瘤標(biāo)志物，雖然目前甲基化的DNA檢測(cè)、血清細(xì)胞角蛋白19片段等檢測(cè)在NPC的早期診斷研究中取得了一定進(jìn)展，但不具備診斷特異性。④增強(qiáng)CT是診斷鼻咽癌的常用手段，但缺點(diǎn)是對(duì)于一些癌前病灶(原位癌，直徑<10 mm)則無(wú)法做出判斷，且具有一定放射性輻射，在碘過敏和腎功能不全患者的應(yīng)用有一定局限性。⑤ MRI利用磁共振從人體獲得電磁信號(hào)來(lái)重建信息圖像，能多參數(shù)成像，對(duì)軟組織的分辨率較高，但存在檢查費(fèi)時(shí)，價(jià)格昂貴、不適用于體內(nèi)有金屬植入、幽閉恐懼癥患者，其對(duì)于直徑<1 cm 的病灶也難以區(qū)分其良性惡性，從而導(dǎo)致漏診或誤診。⑥目前較多研究支持將EBV抗體檢測(cè)作為早期篩查NPC的方法，但有研究也指出，20%的早期NPC患者EBV血清標(biāo)志物陰性。EBV抗體檢測(cè)存在特異性不高，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低的不足。近年來(lái)隨著熒光定量PCR在臨床中的應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外較多研究提出血漿EBV-DNA檢測(cè)是較可靠的鼻咽癌標(biāo)志物，可提高鼻咽癌的檢出率，但鑒于目前各醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)條件及費(fèi)用等限制，血漿EBV-DNA檢測(cè)作為常規(guī)檢驗(yàn)指標(biāo)還有待進(jìn)一步論證及推廣。

2 窄帶成像技術(shù)在鼻咽癌早期診斷中的應(yīng)用

2.1 窄帶成像技術(shù)的工作原理

窄帶成像技術(shù)是一種新型的光學(xué)檢查技術(shù)，其利用光反射原理，即光照射到生物體組織表面后部分反射，非反射光進(jìn)入組織中主要被血管內(nèi)血紅蛋白吸收。血紅蛋白對(duì)可見光的吸收峰值為415 nm(藍(lán)光)及540 nm(綠光)的光譜，而對(duì)于波長(zhǎng)較長(zhǎng)的紅光(620～760 nm)基本上不吸收。NBI采用濾光片，只允許波長(zhǎng)為415 nm及540 nm 的藍(lán)綠復(fù)合色光通過，波長(zhǎng)變窄以后， 能夠使照射光穿透的深度限定在組織的表層， 突出對(duì)黏膜表層細(xì)微構(gòu)造的對(duì)比度。藍(lán)色波段(415 nm)穿透較淺，使黏膜表層最淺的微血管呈現(xiàn)出棕褐色。綠色波段(540 nm)穿透較深，可使黏膜中間層及黏膜下層的微血管呈現(xiàn)墨綠色，形態(tài)顯示清晰[13]。

2.2 窄帶成像技術(shù)用于鼻咽癌早期診斷的組織病理基礎(chǔ)

Folkman于1971年首次提出腫瘤生長(zhǎng)依賴血管生成的概念。不論原發(fā)腫瘤還是轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)均需要血管的滋養(yǎng)，腫瘤細(xì)胞也會(huì)分泌血管生成因子促進(jìn)血管的生成。原位癌中無(wú)血管生成，一旦血管生成，腫瘤即迅速生長(zhǎng)。惡性腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移潛能與腫瘤實(shí)體內(nèi)微血管數(shù)量成正比，因此，找到了腫瘤血管的改變也就相當(dāng)于發(fā)現(xiàn)了腫瘤的變化。窄帶成像技術(shù)正是基于早期發(fā)現(xiàn)腫瘤血管而發(fā)展的，其具有能使組織表層的微血管形態(tài)清晰顯示，敏銳識(shí)別血管細(xì)微變化的優(yōu)勢(shì)。

黏膜表層終末端的毛細(xì)血管——上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢(intraepithelial papillary capillary loop，IPCL)在傳統(tǒng)白光下因細(xì)小而不可見。NBI模式下正常黏膜表面呈淡綠色，IPCL未見明顯擴(kuò)張，短、細(xì)、稀少，黏膜下血管及斜行血管隱約顯露，黏膜表層血管網(wǎng)不可見[14]。當(dāng)黏膜表層發(fā)生病變時(shí)，IPCL形態(tài)就會(huì)發(fā)生異常的改變。當(dāng)腫瘤局限于黏膜層內(nèi)時(shí)，IPCL開始輕微擴(kuò)張膨大、延長(zhǎng)，樹枝狀血管網(wǎng)密度增加；當(dāng)腫瘤突破黏膜層時(shí)，IPCL進(jìn)一步擴(kuò)張和延長(zhǎng)；侵犯到黏膜固有層時(shí)，正常的IPCL結(jié)構(gòu)開始消失，出現(xiàn)不規(guī)則走行的血管；侵犯到黏膜下時(shí)，正常的IPCL結(jié)構(gòu)完全消失，取而代之的是紊亂的、不規(guī)則的、扭曲的或呈蠕蟲狀纏繞的新生腫瘤血管[15]。倪曉光等[14]學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌在NBI模式下可見病變表面出現(xiàn)細(xì)樹枝狀或扭曲狀的新生血管，血管線條清晰明顯，呈棕褐色，其以此血管特征作為定義鼻咽癌的NBI鏡下標(biāo)準(zhǔn)，與病理診斷比較，NBI內(nèi)鏡對(duì)鼻咽癌診斷的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為80.6%、91.7%、96.7%和61.1%。陳斌等[16]通過評(píng)估NBI模式下鼻咽癌與非癌變黏膜微血管形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，得出了IPCL結(jié)構(gòu)變化是NBI技術(shù)診斷惡性腫瘤的主要依據(jù)，癌變黏膜IPCL早期表現(xiàn)為邊界清晰的點(diǎn)狀擴(kuò)張血管，隨著病情進(jìn)展，血管袢增加，管徑變大，呈迂回外觀。相反，非癌變黏膜微血管雖有時(shí)可見IPCL點(diǎn)狀擴(kuò)張，但分布稀疏，邊界不清，兩者易于鑒別。陳昊等[17]將NBI模式下NPC患者黏膜表面血管形態(tài)依異型程度由輕到重分為3型，I型表現(xiàn)為IPCL呈棕色，管徑明顯擴(kuò)張，密集點(diǎn)狀或竇狀，邊界清；Ⅱ型表現(xiàn)為IPCL 進(jìn)一步擴(kuò)張延長(zhǎng)，樹枝狀血管(branching vessels，BV)分支逐步增多變細(xì)，毛糙，僵硬，黏膜下血管(submucosal vessels，SV)擴(kuò)張；Ⅲ型表現(xiàn)為IPCL 消失，BV 及 SV 明顯增多增粗，大量分支血管形成，走行僵硬，橫向交錯(cuò)連接成網(wǎng)狀，部分可見無(wú)血管區(qū)。其研究的數(shù)據(jù)提示，鼻咽癌黏膜表面血管的異形程度與腫瘤局部侵襲程度有一定的相關(guān)性，主要體現(xiàn)在Ⅰ型血管多見于 T 早期的鼻咽癌病例，而Ⅲ型血管多見于T晚期病例，Wen[15]也得出了相似的研究結(jié)果。

2.3 窄帶成像技術(shù)在首發(fā)NPC診斷中的應(yīng)用

近年來(lái)，窄帶成像技術(shù)逐步應(yīng)用于首發(fā)NPC的診斷中，并證實(shí)是發(fā)現(xiàn)早期癌變事件的有效工具。宋富存等[18]對(duì)鼻咽喉鏡檢發(fā)現(xiàn)的52例可疑惡性病變患者分別行普通白光及NBI內(nèi)鏡檢查并預(yù)測(cè)病變性質(zhì)，以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，比較兩種模式診斷的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示，NBI內(nèi)鏡NPC的正確診斷率為86.54%，高于普通白光內(nèi)鏡的69.23%。近年的一項(xiàng)前瞻性研究建議[15]NBI內(nèi)鏡可作為對(duì)NPC高風(fēng)險(xiǎn)患者篩查的有效工具，研究者通過對(duì)510名高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行NBI檢查發(fā)現(xiàn)其敏感性和陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value， NPV)均較高。沈佳[19]在NBI對(duì)鼻咽癌診斷價(jià)值的 Meta 分析中指出，NBI對(duì)于鼻咽癌具有較高的診斷性能，合并靈敏度和特異度及層次綜合受試者工作特征曲線HSROC分別高達(dá)0.849 、0.941和0.950，而普通白光內(nèi)鏡的合并靈敏度僅為0.68。普通白光內(nèi)鏡檢查較依賴醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，即醫(yī)生從可視性的黏膜顏色、腫物形態(tài)、黏膜粗糙等方面進(jìn)行判斷，可能導(dǎo)致活檢部位不準(zhǔn)確，或由于肉眼難見的微小病變被忽略而漏檢。而NBI內(nèi)鏡下可清晰辨別黏膜表面扭曲或細(xì)樹枝樣異常血管病變，而且能夠?qū)⒉≡畹倪吔顼@示清楚，使病理活檢具有指向性，最大限度達(dá)到靶向定位活檢的效果，減少了不必要的隨機(jī)活檢，減輕了患者的痛苦，提高了診斷的及時(shí)性及有效性，從經(jīng)濟(jì)學(xué)層面而言，也達(dá)到了減少社會(huì)及個(gè)人負(fù)擔(dān)的目的。

國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，NPC的發(fā)病率呈雙峰曲線，第1個(gè)發(fā)病高峰年齡在10～19歲，第2個(gè)發(fā)病高峰年齡在50～59歲[20]。值得引起注意的是，由于兒童NPC病灶隱匿，兒童不善表達(dá)，而首診科室首診醫(yī)生可能因?yàn)椴皇煜?NPC早期癥狀，導(dǎo)致初診時(shí)容易被忽視誤診，有報(bào)道，大部分患兒發(fā)病到確診時(shí)間超過1個(gè)月[21]。因此，兒童是需要重點(diǎn)關(guān)注的人群，筆者建議對(duì)于出現(xiàn)鼻出血、鼻塞、頭痛、頸部包塊、耳鳴、耳聾、聽力下降等癥狀的患兒，及時(shí)進(jìn)行NBI內(nèi)鏡檢查可以早期發(fā)現(xiàn)首發(fā)NPC兒童，這對(duì)于患兒預(yù)后及生存質(zhì)量影響深遠(yuǎn)。

2.4 窄帶成像技術(shù)在復(fù)發(fā)NPC診斷中的應(yīng)用

目前初治NPC的療效令人矚目，但初治后仍然有20%～30%發(fā)生局部和(或)頸部淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且 65%～85%的病例在 3年內(nèi)復(fù)發(fā)，挽救性治療如手術(shù)、放療、化療、靶向治療等可提高復(fù)發(fā)患者的生存率，而決定NPC復(fù)發(fā)患者挽救性治療的效果取決于腫瘤浸潤(rùn)和擴(kuò)展的程度，因此早期診斷鼻咽癌復(fù)發(fā)是十分關(guān)鍵的[22-23]。由于放射治療導(dǎo)致的黏膜損傷后纖維化改變、鼻咽部分泌物增多、出血等高劑量放射后黏膜反應(yīng)使NPC復(fù)發(fā)的早期診斷具有一定挑戰(zhàn)性。鼻咽MRI，CT等影像學(xué)檢查由于鼻咽部及周圍組織的腫脹等因素影響解剖觀察，不能早期反映療效及預(yù)測(cè)預(yù)后。傳統(tǒng)的纖維鼻咽鏡白光檢查不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)血管特征性改變，從而影響醫(yī)生的臨床判斷和診療思維。而NBI內(nèi)鏡是一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)檢查，通過鼻咽部黏膜微血管形態(tài)、走形的改變可早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶進(jìn)而進(jìn)行靶向活檢。Lin 等[24]報(bào)道1例鼻咽癌放療后隨訪案例，NBI內(nèi)鏡在左側(cè)鼻咽部發(fā)現(xiàn)不規(guī)則棕色斑點(diǎn)后取病理證實(shí)為鱗狀細(xì)胞癌。我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者Wang等[25]對(duì)106名NPC患者的隨訪研究也發(fā)現(xiàn)，NBI對(duì)于復(fù)發(fā)性NPC患者有較好的診斷價(jià)值，合并靈敏度高達(dá)87.5%，并指出鏡下病灶為不規(guī)則棕色斑點(diǎn)的黏膜組織較圓形、長(zhǎng)尾行的病灶檢出率更高，提示我們應(yīng)注意觀察黏膜形態(tài)細(xì)微變化，以免漏診。為了使鏡下視野更清晰，筆者認(rèn)為檢查前對(duì)鼻咽部進(jìn)行常規(guī)沖洗，有利于檢查者清晰地觀察到黏膜變化。關(guān)于NPC患者的隨訪監(jiān)測(cè)， Lin[24]指出，在NPC治療后的3～5年中，不論有無(wú)臨床癥狀均應(yīng)4～6個(gè)月進(jìn)行NBI內(nèi)鏡檢查，以期早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，但如何更合理地掌握NBI監(jiān)測(cè)的頻率還需更多的臨床證據(jù)研究。

由于依賴血管顏色、形態(tài)進(jìn)行分級(jí)以判斷病變，因而NBI的診斷性能受主觀因素的影響較大，不同的內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)血管 IPCL 走形的判斷結(jié)果不一致，從而使診斷結(jié)果受到影響。鼻咽部 IPCL 診斷分型的確立和規(guī)范對(duì)耳鼻咽喉科專家來(lái)說(shuō)是一個(gè)亟待解決的難題，制定統(tǒng)一的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和參考范圍還有待于更多的循證支持。在NPC早期診斷的諸多方法中，我國(guó)專家共識(shí)意見推薦在鼻咽癌高發(fā)區(qū)，將 EBV-DNA 檢測(cè)作為鼻咽癌早期篩查的常規(guī)項(xiàng)目[26]。因此筆者認(rèn)為，將EBV-DNA檢測(cè)聯(lián)合NBI內(nèi)鏡檢查可作為鼻咽癌早期診斷新的思路和方法之一。

綜上所述，鼻咽癌的早期診斷一直是研究者關(guān)注的熱點(diǎn)，無(wú)論血清學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)或是窄帶成像內(nèi)鏡的應(yīng)用，各種檢測(cè)方法都存在一定的局限性。筆者認(rèn)為，NBI內(nèi)鏡檢查具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、方便、經(jīng)濟(jì)、病變部位定位準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，是較理想的檢查工具。臨床醫(yī)生可結(jié)合基因等其他檢測(cè)手段以及臨床資料進(jìn)行綜合判斷，以達(dá)到NPC早發(fā)現(xiàn)、早治療、獲得良好預(yù)后的目的。