補(bǔ)腎活血法聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察

陳鷹　趙宏利

[摘要] 目的 探討補(bǔ)腎活血法聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效。 方法 選取2018年1～12月杭州市中醫(yī)院治療的血栓前狀態(tài)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)早期妊娠患者60例，隨機(jī)分為對照組（30例）和治療組（30例），對照組采用低分子肝素保胎治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎活血中藥治療，兩組均保胎至孕12周。觀察兩組患者治療效果、凝血-纖溶相關(guān)指標(biāo)、子宮動脈血流RI值，隨訪兩組患者妊娠結(jié)局。 結(jié)果 治療后治療組總有效率為93.3%，高于對照組的70.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后纖維蛋白原（Fib）、血漿D-二聚體較治療前顯著降低，凝血酶原時間（PT）較治療前顯著升高，子宮動脈血流RI值較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后治療組Fib、D-二聚體、子宮動脈血流RI值顯著低于對照組，PT顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。隨訪兩組患者共分娩45例，其中治療組26例，妊娠成功率為86.7%;對照組19例，妊娠成功率63.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 補(bǔ)腎活血法聯(lián)合低分子肝素治療，可有效改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的血液高凝狀態(tài)，改善妊娠結(jié)局，安全有效。

[關(guān)鍵詞] 復(fù)發(fā)性流產(chǎn);血栓前狀態(tài);補(bǔ)腎活血;低分子肝素

[中圖分類號] R714.21 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）30-0115-04

Clinical observation on Bushen Huoxue method combined with low molecular weight heparin in the treatment of prethrombotic recurrent miscarriage

CHEN Ying1 ? ZHAO Hongli2

1.Department of Traditional Chinese Medicine and Gynecology， Hangzhou Dingqiao Hospital， Hangzhou ? 310000， China;

2.Department of Traditional Chinese Medicine and Gynecology， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou ? 310000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of Bushen Huoxue combined with low molecular weight heparin in the treatment of recurrent abortion in prethrombotic recurrent miscarriage. Methods A total of 60 early pregnancy patients treated in Hangzhou hospital of traditional chinese medicine with recurrent miscarriage in a prethrombotic state from January to December 2018 were selected and randomly divided into control group（30 cases） and treatment group（30 cases）. The control group was treated with low molecular weight heparin， and the treatment group was treated with Chinese medicine of Bushen Huoxue method on the basis of treatment in the control group. Both groups were treated until 12 weeks of pregnancy. The treatment effect， coagulation-fibrinolysis-related indicators and uterine artery blood flow RI values of the two groups were observed. The pregnancy outcome of the two groups was followed up. Results After treatment， the total effective rate was 70.0% in the control group and 93.3% in the treatment group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Compared with those before treatment， the two groups showed fibrinogen（Fib） and plasma D-dimer significantly decreased after treatment， and prothrombin time PT after treatment group was significantly increased， and uterine artery blood flow RI was significantly decreased（P<0.05）. The decreased value of Fib， D-dimer， uterine artery blood flow RI and increased value of PT in the treatment group were significantly higher than those in the control group after treatment（P<0.05）. Within the follow-up， 45 patients delivered， including 26 cases in the treatment group， with a pregnancy success rate of 86.7%， and 19 cases in the control group， with a pregnancy success rate of 63.3%， the difference between the two groups were statistically significant（P<0.05）. Conclusion Bushen Huoxue method combined with low molecular weight heparin can effectively improve the blood hypercoagulability of patients with recurrent miscarriage， and improve the pregnancy outcome， which is safe and effective.

[Key words] Recurrent miscarriage; Prethrombotic state; Bushen Huoxue; Low molecular weight heparin

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次或以上自然流產(chǎn)，其發(fā)生率較高，在育齡期女性中為1.0%～3.0%[1-2]。RSA病因復(fù)雜，多為遺傳因素（胚胎染色體異常）、免疫功能異常、黃體功能不全、甲狀腺功能低下、生殖解剖異常、感染因素及血栓前狀態(tài)等[3]。血栓前狀態(tài)是自然流產(chǎn)的高危因素，在流產(chǎn)的發(fā)病中起重要作用，已成為研究熱點(diǎn)[4]。本研究旨在觀察中藥補(bǔ)腎活血法聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1～12月在杭州市中醫(yī)院婦科就診的血栓前狀態(tài)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)早期妊娠患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組各30例。對照組年齡24～37歲，平均（30.63±3.25）歲;流產(chǎn)次數(shù)2～4次，平均（2.60±0.67）次。治療組年齡24～38歲，平均（30.50±3.74）歲;流產(chǎn)次數(shù)2～4次，平均（2.63±0.81）次。兩組患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]：（1）與同一性伴侶連續(xù)2次或以上自然流產(chǎn);（2）尿妊娠試驗(yàn)陽性或血HCG>10 IU/L，超聲檢查孕囊或胚胎發(fā)育與孕齡相符;（3）血栓彈力圖、凝血功能、血黏度等凝血纖溶系統(tǒng)指標(biāo)、抗心磷脂抗體或子宮動脈阻力指數(shù)，其中任意一項指標(biāo)異常則診斷為血栓前狀態(tài)。中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[5-6]：腎虛血瘀型：主證：屢孕屢墮，或每次如期而墮。次證：（1）孕后陰道出血，色淡黯;（2）腹痛下墜;（3）腰膝酸軟。舌質(zhì)黯紅，或邊有瘀斑，苔薄白，脈弦滑或澀或沉弦。凡具備主癥，同時具備次癥1～2項，結(jié)合舌脈即可診斷。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);符合中醫(yī)腎虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡20～40歲;簽署知情同意書;經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并生殖器官解剖結(jié)構(gòu)異常（如子宮腺肌癥、子宮縱隔、子宮肌瘤等）;合并微生物感染（巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、弓形蟲、皰疹病毒感染）;夫妻雙方中任一方染色體異常;男方精液檢查異常;合并心、肝、腎、內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病或合并精神類疾病無法配合研究;過敏體質(zhì)或?qū)ρ芯克幬镞^敏;近3個月內(nèi)曾接受同類藥物（抗凝或促纖溶藥物）治療;未按時用藥或資料不全，影響療效及安全性判斷。

1.2方法

對照組患者自明確妊娠即給予低分子肝素鈉注射液[克賽，賽諾菲（中國）有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20090094]治療，4000 IU，1次/d，皮下注射。

治療組患者自明確妊娠，在對照組治療基礎(chǔ)上給予補(bǔ)腎活血中藥治療，基本方：桑寄生15 g、菟絲子15 g、阿膠珠6 g、炒白芍10 g、太子參15 g、續(xù)斷15 g、當(dāng)歸10 g、赤芍6 g、川芎6 g。由我院中藥房煎制而成，每袋200 mL，每日2次，早晚溫服。兩組均保胎治療至妊娠12周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

所有患者用藥后結(jié)合孕齡動態(tài)監(jiān)測血HCG、E2、P及B超結(jié)果?；颊咧委熐凹霸?2周，晨取空腹靜脈血，采用自動凝血分析儀測定凝血纖溶相關(guān)指標(biāo)，包括凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體（D-D）。通過多普勒超聲測量子宮動脈血流指數(shù)，計算阻力指數(shù)（RI）。隨訪至終止妊娠，統(tǒng)計兩組患者妊娠結(jié)局。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：治愈：血HCG、E2、P與孕齡相符，B超顯示胚胎發(fā)育良好，凝血相關(guān)指標(biāo)、子宮動脈阻力恢復(fù)正常。好轉(zhuǎn)：B超顯示胎兒存活，凝血-纖溶指標(biāo)及子宮動脈阻力部分恢復(fù)。未愈：B超提示胚胎發(fā)育不良或停止發(fā)育，凝血相關(guān)指標(biāo)及子宮動脈阻力未見改善。觀察至孕12周，總有效率=（治愈+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，經(jīng)數(shù)據(jù)變換后采用t檢驗(yàn);計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后治療組總有效率為93.3%，高于對照組的70.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后子宮動脈血流阻力值RI值比較

兩組患者治療后子宮動脈血流阻力均較治療前明顯改善，且治療組RI低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3兩組治療前后凝血-纖溶指標(biāo)比較

兩組患者治療后Fib、血漿D-D較治療前均顯著降低，凝血酶原時間PT顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療組Fib、D-D低于對照組，PT高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組APTT、TT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4兩組妊娠結(jié)局比較

治療組妊娠成功26例，妊娠成功率為86.7%，對照組妊娠成功19例，妊娠成功率為63.3%，治療組妊娠成功率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3討論

血栓前狀態(tài)又稱易栓癥，是指多種因素引起的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙的病理過程[8]。血液的高凝狀態(tài)易致子宮胎盤纖維蛋白沉積、微血栓形成、胚胎缺血缺氧，從而導(dǎo)致流產(chǎn)。臨床篩查血栓前狀態(tài)主要通過凝血功能、血液流變學(xué)檢測[9-10]及超聲下子宮動脈血流動力學(xué)監(jiān)測[11-12]。針對血栓前狀態(tài)所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，目前主要采用抗凝治療，包括阿司匹林[13-15]、低分子肝素[15-16]、西地那非[17]及中藥[18-19]。低分子肝素除抗凝及調(diào)節(jié)孕期滋養(yǎng)細(xì)胞功能外，還能通過誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞分化、控制子宮內(nèi)膜分化及容受性等多種途徑調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育[20]。鐘偉芬等[21]研究顯示，低分子肝素治療可以改善RSA患者血清TSP-1、VEGF的表達(dá)水平，促進(jìn)胎盤血管網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，促進(jìn)胚胎生長。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬于中醫(yī)“滑胎”“數(shù)墮胎”范疇，臨床表現(xiàn)為流產(chǎn)常出現(xiàn)在同一妊娠月份。腎為先天之本，主生殖，胞絡(luò)系于腎，腎虛胎元不固，故屢孕屢墮。《傅青主女科》所載“大凡婦人之懷妊也，賴腎水以蔭胎，水源不足，則火易沸騰……水火兩病，胎不能固而墮矣”，提示患者屢孕屢墮，損傷母體，胞宮宿有癥瘕痼疾，瘀滯于內(nèi)，沖任氣血不能暢達(dá)胞宮，胎失所養(yǎng)而致滑胎?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》曰：“有所墮墜，惡血留內(nèi)”，故本病主要病機(jī)為腎虛血瘀，臨床治療以補(bǔ)腎活血、固沖安胎，是為“有故無殞，亦無殞也”。本研究針對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病機(jī)特點(diǎn)，采用補(bǔ)腎活血安胎法，以壽胎丸合當(dāng)歸芍藥湯加減治療血栓前狀態(tài)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。桑寄生、菟絲子補(bǔ)腎益精，續(xù)斷補(bǔ)益肝腎，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)，改善卵巢黃體和胎盤功能，阿膠珠補(bǔ)血養(yǎng)血，太子參益氣健脾，白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血，當(dāng)歸、赤芍活血養(yǎng)血，川芎行氣活血，調(diào)節(jié)血流動力學(xué)，改善子宮微循環(huán)。諸藥合用，補(bǔ)腎養(yǎng)血、活血化瘀，使沖任、氣血通暢，瘀去胎安。

現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，當(dāng)歸所含阿魏酸能抑制血小板聚集，且當(dāng)歸的揮發(fā)油和水提物具有抑制和興奮子宮平滑肌作用[22]。赤芍總苷可以顯著改善機(jī)體微循環(huán)狀態(tài)、降低血漿黏度、抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集、延長凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間，具有明顯抗凝抗血栓作用[23]。丹參可改善血流動力學(xué)，并發(fā)揮有效的抗血栓作用，還能延長凝血時間[24]。

本研究中兩組患者通過保胎治療后，治療組總有效率為93.3%，顯著高于對照組的70.0%。兩組患者治療前后子宮動脈血流阻力均較治療前明顯改善，治療組RI低于對照組;兩組患者治療后Fib、血漿D-D較治療前均顯著降低，凝血酶原時間PT顯著升高;治療組Fib、D-D低于對照組，PT高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組APTT、TT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。隨訪妊娠結(jié)局，治療組患者妊娠成功率為86.7%，高于對照組的63.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合低分子肝素治療能有效增加PT，降低D-D、Fib、子宮動脈血流阻力，增加子宮供血，改善血液高凝狀態(tài)，改善妊娠結(jié)局，臨床療效顯著。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Branch DW，Gibson M，Silver RM.Clinicalpractice Recurrent miscarriage[J].N Ensl J Med，2010，363（18），1740-1747.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2016，51（1）：3-9.

[3] 謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：47-51.

[4] 王翌華，張建平.血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及抗凝治療[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，29（2）：102-106.

[5] 羅頌平，談勇.中醫(yī)婦科學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：154.

[6] 中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：253-254.

[7] 國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].南京：南京大學(xué)出版社，1994：67-68.

[8] Wang Y，Sun N，Cheng Z，et al.Optimal time to use low molecular weight heparin on prethrombotic state of rat chronic obstructive pulmonary disease model[J].Chinese Medical Journal，2014，127（3）：518-521.

[9] 李曉丹，張鋒，陳海迎，等.血栓前狀態(tài)指標(biāo)與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)性研究[J].浙江醫(yī)學(xué)，2018，40（20）：2230-2232.

[10] 王桂卿，付錦華，畢淑娜，等.血栓彈力圖預(yù)測早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究[J].中國婦幼健康研究，2016，27（8）：982-984.

[11] 褚蘊(yùn)，趙宏利.血栓前狀態(tài)所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的中西醫(yī)研究進(jìn)展[J].黑龍江中醫(yī)藥，2015，44（4）：82-84.

[12] 梅佩紅.陰道彩色多普勒超聲檢測子宮動脈血流與早期先兆流產(chǎn)結(jié)局的關(guān)系[J].中國計劃生育學(xué)雜，2018， 26（11）：1102-1105.

[13] 洪恩，馬玉琴，陳穎.阿司匹林對早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性血栓前狀態(tài)、激素水平和妊娠結(jié)局的影響[J].中國婦幼保健，2018，33（2）：281-281.

[14] 李莉.小劑量阿司匹林聯(lián)合肝素與地屈孕酮片治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果[J].中國醫(yī)藥，2015，10（11）：1660-1662.

[15] 付雪梅，王丹，郝鵬鍇.阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)84例臨床分析[J].中國婦幼保健，2016，31（8）：1681-1683.

[16] 李雪蘭，陳薪.低分子肝素在存在血栓前狀態(tài)的反復(fù)著床失敗患者中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2016，32（10）：735-737.

[17] 陳燦明，任衛(wèi)娟，王奕芳，等.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)病因?qū)W及治療研究進(jìn)展[J].國際生殖健康/計劃生育志，2018，37（2）：150-153.

[18] 李亞，王俊玲，劉昱磊.活血化瘀法治療血栓前狀態(tài)所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床觀察[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015，32（6）：1000-1003.

[19] 舒宏廣，付志紅，吳飛華.活血化瘀法治療先兆流產(chǎn)文獻(xiàn)的Meta分析[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2019，25（1）：85-87.

[20] 歐玉華，張建平.低分子肝素在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中應(yīng)用的現(xiàn)狀研究[J].中國計劃生育和婦產(chǎn)科，2017，9（10）：10-15.

[21] 鐘偉芬，晏紅錦，楊麗君，等.低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血管相關(guān)因子表達(dá)變化觀測[J].廣東醫(yī)學(xué)，2019， 4（3）：358-360.

[22] 李曦，張麗宏，王曉曉，等.當(dāng)歸化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中藥材，2013，36（6）：1023-1028.

[23] 阮金蘭，趙鐘祥，曾慶忠，等.赤芍化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報，2003，19（9）：965-970.

[24] 馮彥.丹參的現(xiàn)代藥理研究及臨床應(yīng)用[J].中醫(yī)臨床研究，2017，9（30）：46-47.

（收稿日期：2020-05-06）