海藻酸鈉及其衍生物的抗腫瘤活性研究進(jìn)展

聶小琴，鄒祖豪，張碧君，盧軍聯(lián)，廖銘能

(廣東海洋大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，廣東 湛江 524088)

當(dāng)前，癌癥已經(jīng)成為對(duì)人類生命健康安全造成嚴(yán)重威脅的疾病之一，截至2015年底，中國(guó)癌癥的新發(fā)病病例約429萬例，因癌癥死亡的病例約281萬例，其中肺癌以及肝癌導(dǎo)致的實(shí)際傷殘調(diào)整生命年位居所有疾病的前十位，并且均顯著高于預(yù)期水平[1]。如何治療以及如何預(yù)防癌癥的發(fā)生成為當(dāng)前醫(yī)藥學(xué)界最熱門的研究方向之一。

當(dāng)前治療癌癥的方式主要包括但不限于以下三種：手術(shù)法、化學(xué)法以及放射線法。這些治療癌癥的手段在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺死人體正常的組織細(xì)胞，會(huì)對(duì)健康的組織造成損害，迫使其無法維持人體正常功能。而藥物治療是配合手術(shù)、化放療的重要治療手段之一[2]，它可以使患者對(duì)放化療的耐受力增強(qiáng)并且降低由放化療所帶來的毒副作用以及傷害等不良影響。所以研究有效的治療藥物對(duì)于治療癌癥有十分重要的意義。

海藻酸鈉(SA)也稱為褐藻膠、褐藻酸鈉，主要從泡葉藻、海帶、馬尾藻等海藻類植物中提取獲得。SA是由α-L-古羅糖醛酸(M)與β-D-甘露糖醛酸(G)依靠1,4-糖苷鍵連接，并由不同比例片段組合而成的多糖可溶性鹽[3]。有研究表明SA的抗腫瘤活性與糖醛酸的組成以及M、G的排列有關(guān)。SA是一種對(duì)正常細(xì)胞無毒無害，安全性較高的天然高分子材料，通過免疫系統(tǒng)來控制腫瘤細(xì)胞的增殖以此達(dá)到抗腫瘤的作用,這使得SA及其衍生物在配合手術(shù)、放化療方面有可觀的治療效果，因此適合開發(fā)成抗腫瘤佐劑[4]。

1 海藻酸鈉的抗腫瘤作用

SA的抗腫瘤機(jī)制與其促進(jìn)免疫系統(tǒng)作用有關(guān)，SA可以通過促進(jìn)機(jī)體的細(xì)胞、體液和非特異性免疫的作用，以達(dá)抑制癌細(xì)胞的作用。其中SA中的M單元含量決定其抗腫瘤活性能力的強(qiáng)弱，對(duì)吞噬細(xì)胞的趨化作用影響力更為顯著的也是富含M單元的SA，同時(shí)也具備更強(qiáng)的抗腫瘤活性[5]。

Fujihara等[6]表明SA能明顯的抑制小鼠肉瘤S180細(xì)胞、Ehrlich腹水瘤細(xì)胞以及IMC腫瘤細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)SA的抗腫瘤活性與其能增強(qiáng)細(xì)胞的溶解作用、增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用有關(guān)聯(lián)。Chen等[7]從馬尾藻中提取SA進(jìn)行抗腫瘤活性研究，在荷瘤小鼠體內(nèi)使用腹腔注射，連續(xù)給藥9天后，測(cè)定瘤重，結(jié)果表明SA對(duì)小鼠肉瘤及艾氏腹水瘤均表現(xiàn)出明顯的抑制效果。

2 海藻酸鈉衍生物的抗腫瘤研究

2.1 海藻酸鈉寡糖(AOS)

AOS是由SA經(jīng)過酶解得到的一類聚陰離子性質(zhì)的寡糖，由古羅糖醛酸和甘露糖醛酸兩種結(jié)構(gòu)單元組成。目前AOS已知的功效有抗炎癥、抗病毒、抗真菌、抗腫瘤、降血脂、增強(qiáng)機(jī)體抗氧化功能以及免疫調(diào)節(jié)的作用[8]。

Iwamoto等[9]用一種來自假異單胞菌的海藻酸酶的多尿酸酯制備了酶解的古魯酸酯和甘露酸酯低聚物(即AOS)，并考察了它們對(duì)人外周血單核細(xì)胞的影響。結(jié)果表明無AOS制備的條件培養(yǎng)基對(duì)人白血病U-937細(xì)胞的生長(zhǎng)影響不大，而使用AOS制備的培養(yǎng)基則能抑制其生長(zhǎng)。此外還觀察到U-937細(xì)胞核發(fā)生形態(tài)學(xué)上變化(呈細(xì)胞凋亡態(tài))。Hu等[10]用昆明鼠對(duì)AOS以及對(duì)其進(jìn)行硫酸化處理所得產(chǎn)物(ADOS)的抗腫瘤活性進(jìn)行研究。實(shí)驗(yàn)得出,當(dāng)AOS分子質(zhì)量為3798 amu，硫酸化程度為1.3時(shí)抗腫瘤活性最佳，在ADOS使用劑量為100 mg/kg和50 mg/kg時(shí)對(duì)肉瘤的抑制率分別達(dá)到70. 4%和66.0%。由此推測(cè)AOS及ADOS是通過調(diào)節(jié)宿主的免疫防御系統(tǒng)從而間接具有抗腫瘤作用。Chen[7]等研究表明，AOS的釩基絡(luò)合物能夠誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌凋亡，同時(shí)能夠抑制骨肉瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖并提高患者抗氧化、抗炎的能力。AOS對(duì)機(jī)體的毒副作用較小，這為其開發(fā)成為高效的抗腫瘤藥物奠定了夯實(shí)的基礎(chǔ)。

2.2 海藻酸鈉低聚糖衍生物

SA衍生物可以分為基團(tuán)衍生物以及接枝共聚物?；鶊F(tuán)衍生物是指海藻酸鈉通過乙?；⒘姿峄?、硫酸化等修飾后的SA，而接枝共聚物是由兩種或多種單體經(jīng)接枝共聚而成的產(chǎn)物。經(jīng)過修飾以及改性的SA衍生物的物理化學(xué)性質(zhì)均會(huì)發(fā)生一定改變。但可以確定的是，大多數(shù)SA衍生物同樣具有抗腫瘤作用。

翟為[11]以Hela細(xì)胞、H460 細(xì)胞和BXPC-3細(xì)胞(三者均為腫瘤生物學(xué)常見細(xì)胞株)為模型，利用苯酚、苯甲酸等對(duì)SA及其低聚糖進(jìn)行衍化反應(yīng)，研究SA衍生物及其低聚糖衍生物的抗腫瘤活性，結(jié)果表明：SA衍生物及其低聚糖衍生物對(duì)上述三種細(xì)胞的抗腫瘤活性有一定差異，SA對(duì)Hela細(xì)胞最為敏感，其IC50為197.83 μg/mL；SA低聚糖對(duì)H460細(xì)胞最為敏感，其IC50為192.71 μg/mL，而對(duì)BXPC-3細(xì)胞則表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用，其IC50為9.80 μg/mL；SA衍生物對(duì)Hela細(xì)胞抗腫瘤活性較為顯著；而SA低聚糖衍生物對(duì)Hela細(xì)胞和BXPC-3細(xì)胞均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SA衍生物及其低聚糖衍生物均具有抗腫瘤性，擁有良好的應(yīng)用前景。

2.3 海藻酸鈉肝靶向納米前藥

前藥是一種經(jīng)過修飾的原藥衍生物，在體外顯示無毒性或者低毒性，在體內(nèi)經(jīng)過非酶或者酶的催化作用之后，可釋放出具有活性的原藥從而發(fā)揮其藥理作用，因其能夠克服傳統(tǒng)的抗癌藥物的部分缺陷，所以前藥成為近年來抗癌領(lǐng)域上研究的熱點(diǎn)[12]。

郭華等[13]人利用寡聚乙二醇修飾SA，有效降低了SA的黏度并提高了其對(duì)疏水性肝靶向配體甘草次酸的負(fù)載量。通過物理方式引入阿霉素前藥,制備肝靶向納米前藥。抑瘤實(shí)驗(yàn)以及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，該前藥與對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比，前藥具有較高的抑瘤活性以及肝細(xì)胞靶向性。該前藥對(duì)肝癌細(xì)胞的IC50=58.1 ng/mL，而對(duì)照組的IC50=141.7 ng/mL，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果則表明該前藥的抑瘤率高達(dá)88. 4%。此研究表明基于SA衍生物的肝靶向納米前藥具有潛在抗腫瘤價(jià)值，也為臨床上治療腫瘤提供了一些思路。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，隨著腫瘤病發(fā)率的不斷上升以及治療癌癥過程中給身體造成的嚴(yán)重?fù)p傷的問題日益凸顯，尋求具有抗腫瘤活性且安全性高、有保障的藥物迫在眉睫。而具有抗腫瘤活性的SA來源于海洋植物，因其安全性較高、毒副作用較小、價(jià)格便宜等特點(diǎn)，成為重要的海洋性抗癌藥物。SA衍生物經(jīng)過SA化學(xué)修飾改變了自身的理化特征的同時(shí)也增強(qiáng)了它的抗腫瘤活性，能夠更加靈活地與其它抗腫瘤藥物配合使用，達(dá)到更好的抗腫瘤效果。隨著越來越多的SA及其衍生物在抗腫瘤方面研究的開展，SA及其衍生物的抗腫瘤應(yīng)用前景將十分寬廣，能夠在提高人類健康水平、治療癌癥方面具有一定成效。