外周化療性靜脈炎的發(fā)病機(jī)制及防治進(jìn)展①

容桂榮，文瓊仙

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林 541001)

靜脈給藥為化療最常用的給藥方式，但化療藥物對(duì)血管壁的局部刺激可引起靜脈炎。有資料顯示，化療藥物輸液性靜脈炎發(fā)生率可達(dá)50%～70%[1]。盡管臨床工作者進(jìn)行了多種嘗試，如經(jīng)外周靜脈的深靜脈置管(PICC)、鎖骨下靜脈置管等[2-3]，但當(dāng)這些置管有禁忌證時(shí)，靜脈炎的預(yù)防還需要依靠化療前、后血管保護(hù)藥物的應(yīng)用、給藥部位冷、熱敷以及局部給予糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥、抗組胺藥、局部麻醉藥、抗凝溶栓以及活血化瘀類等藥物外敷的措施[4]。即便如此，但由于缺乏相應(yīng)基礎(chǔ)研究支持，使這些措施針對(duì)性不強(qiáng)，作用機(jī)制不確切，給藥劑量、方法及時(shí)機(jī)不明確，臨床效果不明顯，同時(shí)當(dāng)出現(xiàn)靜脈炎后，種類繁多的處置會(huì)使患者治療成本進(jìn)一步上升，因此臨床上有時(shí)為了避免其發(fā)生，甚至不得不減少輸液給藥而延誤治療。

1 外周化療性靜脈炎的定義

靜脈炎是指輸入高濃度、刺激性強(qiáng)的藥物或靜脈內(nèi)長(zhǎng)期放置刺激性較大的輸液導(dǎo)管而引起局部靜脈內(nèi)膜的炎性反應(yīng)，包括在輸液過程中護(hù)理人員操作不規(guī)范引起局部靜脈損傷與感染[5]。外周化療性靜脈炎是指在外周靜脈輸注化療藥物引起的靜脈炎。臨床表現(xiàn)為輸注藥物后輸液部位沿靜脈走向出現(xiàn)條索狀紅線、疼痛、觸痛、紅腫、血管外觀改變等兩種或兩種以上癥狀[6-8]。靜脈炎在病理學(xué)的表現(xiàn)[9]：通過HE染色，光鏡下可觀察到不同程度的血管內(nèi)皮腫脹、血管周圍水腫、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、血管擴(kuò)張、管壁增厚、管腔充血、周圍血管出血、纖維增生、血栓形成等表現(xiàn)?；熜造o脈炎發(fā)生的嚴(yán)重程度，主要與化療藥物的刺激性有關(guān)?；熕幬锔鶕?jù)輸液外滲后對(duì)局部皮膚的損害程度，分為發(fā)泡劑、刺激劑和非刺激劑3類。如吡柔比星(THP)是常用的發(fā)泡劑類化療藥，屬蒽環(huán)類廣譜抗腫瘤藥，該藥對(duì)急性白血病、惡性淋巴瘤、頭頸癌、尿路上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌等有較好的療效[10]，但對(duì)血管刺激性大，外周靜脈注射一旦滲漏于血管外，可引起局部皮膚及軟組織的化學(xué)性損傷[11-12]。THP引起靜脈炎常見原因?yàn)閇13]：藥物pH值為5.0～6.5，偏酸性，可干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞正常代謝和機(jī)能，藥物濃度高，輸入速度快，超過了血管緩沖應(yīng)激能力，或在血管受損處堆積，均可使血管內(nèi)膜受刺激導(dǎo)致靜脈炎的發(fā)生。此外，吉西他濱、順鉑、諾維本等發(fā)泡劑類化療藥?kù)o脈注射時(shí)都會(huì)出現(xiàn)不同程度的靜脈炎[14]。

2 化療性靜脈炎的發(fā)病機(jī)制

Lu等[15-16]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法發(fā)現(xiàn)化療性靜脈炎形成過程中炎癥發(fā)生是必然存在的，作為血管無菌性炎性反應(yīng)，化療性靜脈炎發(fā)生涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管壁及周圍組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，周圍組織水腫甚至炎性反應(yīng)，血管血栓形成等病理改變。雖然目前相關(guān)機(jī)制尚未完全清楚，但近年來對(duì)抗炎新靶點(diǎn)的深入研究為解決本問題帶來了很多啟發(fā)。Watanabe 等[17-18]發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)等是重要的早期炎癥因子，在促炎癥因子脂多糖的刺激下，心、肺、腎等組織TNF-α的mRNA表達(dá)顯著增加，血中極低濃度的TNF-α就可激活庫(kù)弗斯細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等造成肝和其他組織損傷。近期更有研究證實(shí)[19]，TNF-α和IL-1均可以引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。Takeda[20]在內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物和物理因子引起的炎癥反應(yīng)研究中，通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子ICAM-1，促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞表達(dá)CD11b/CD18，從而增強(qiáng)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進(jìn)白細(xì)胞的滲出。

3 化療性靜脈炎的防治

Carbone等[21]通過研究發(fā)現(xiàn)，許多化學(xué)介質(zhì)參與血管損傷修復(fù)過程，其中包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF、黏附因子、一氧化氮(NO)等。VEGF是生長(zhǎng)因子家族中最強(qiáng)的促血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，可強(qiáng)烈而特異性地促使血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，促使血管新生，在創(chuàng)面愈合中起著重要作用，并認(rèn)為它是局部血管通透性增加和新生血管形成的主要調(diào)節(jié)因子，與傷口部位肉芽組織形成有關(guān)。

葉麗紅[22]應(yīng)用碘伏聯(lián)合馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏外敷治療外周輸液性靜脈炎，與50%硫酸鎂濕敷相比，總治愈率分別為75%和13%，其原理與馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏含人工麝香酮、人工牛黃、珍珠等藥理成分有關(guān)：麝香酮有活血通經(jīng)、消腫止痛的作用，牛黃、珍珠等有不同程度活血化瘀的功效。與該研究相對(duì)應(yīng)的基礎(chǔ)研究中，Liang等[23]就麝香酮在治療血管炎癥機(jī)制方面取得了進(jìn)展，證實(shí)麝香酮可抑制大鼠IL-1β和TNF-α、COX-2、iNOS、NO等炎癥因子的產(chǎn)生，對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK1/2和c-Jun氮末端激酶JNK信號(hào)通路有明顯抑制作用；該實(shí)驗(yàn)還表明，10 mg/kg的麝香酮可顯著降低大鼠TNF-a、IL-1β、前列腺素E2(PGE2)和6-酮前列素F(6-K-PGF1a)水平；此外麝香酮還能明顯抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞與中性粒細(xì)胞黏附及其表面ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)，從而抑制中性粒細(xì)胞黏附血管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)作用。王安素等[24]用喜療妥乳膏涂抹與50%硫酸鎂濕敷治療靜脈炎進(jìn)行了Meta分析，納入2007～2014年的21個(gè)研究，共計(jì)1 669例靜脈炎患者，證實(shí)喜療妥總有效率和治愈率均高于硫酸鎂，分析喜遼妥為多磺酸基黏多糖類，具有很強(qiáng)的抗炎、抗凝血、抗血栓、抗?jié)B出、促進(jìn)傷口愈合及緩解疼痛的功效。潘春玲等[25]應(yīng)用利百素涂抹的方法來預(yù)防外周化療性靜脈炎，與空白對(duì)照組比較，在化療第四療程結(jié)束后，靜脈炎發(fā)生率分別為18%和84%，認(rèn)為其預(yù)防機(jī)制與藥物成分中的七葉皂苷和二乙胺水楊酸有關(guān)：七葉皂苷有抗炎、抗?jié)B出、抗水腫、改善局部血液循環(huán)等作用，二乙胺水楊酸具有抑制前列腺素、白三烯等炎癥介質(zhì)的作用。王硯麗等[26]使用水膠體和喜遼妥合用與單獨(dú)使用喜遼妥涂抹來預(yù)防PICC 化療性靜脈炎，結(jié)果在化療3個(gè)療程后，兩組靜脈炎發(fā)生率分別為31.7%和55%，認(rèn)為與水膠體良好吸收性和自黏性輔助喜遼妥發(fā)揮作用有關(guān)，水膠體可刺激釋放巨噬細(xì)胞及白細(xì)胞介素, 促進(jìn)局部血液循環(huán)，從而減少疼痛和靜脈炎的發(fā)生，但其結(jié)論沒有得到基礎(chǔ)研究支持。諶永毅等[27]將216例肺癌初次行諾維本化療患者隨機(jī)分3組，在外周靜脈注射藥物后，分別使用康惠爾潰瘍貼、自制青黛、肝素鈉軟膏3 種不同藥物外敷，結(jié)果化療第一療程結(jié)束時(shí)靜脈炎發(fā)生率康惠爾潰瘍貼組為23.94%，青黛軟膏組為37.50%，肝素鈉軟膏組為32.88%，低于張超男等[28]同樣化療方案靜脈炎發(fā)生率(93.3%)，說明3種方法均可降低靜脈炎的發(fā)生率，原理與所用材料和藥物都有不同程度改善局部組織微循環(huán)、活血化瘀、通經(jīng)止痛等作用有關(guān)，然而該研究也未獲得基礎(chǔ)研究的支持。

綜上所述，外周靜脈輸注化療藥物可致靜脈炎的發(fā)生，其機(jī)制主要與藥物的pH值、濃度、輸液速度等因素有關(guān)。TNF-α、IL-1、IL-6和ICAM-1等是重要的早期炎癥因子，在外周化療性靜脈炎的發(fā)生機(jī)制中起重要作用。在臨床防治方面，主要開展了水膠體、中成藥、各類活血化瘀藥等局部外敷實(shí)驗(yàn)并取得了一定療效。盡管目前化療性靜脈炎防治的臨床與基礎(chǔ)研究都取得了一定進(jìn)展，但大多以獨(dú)立研究為主，鮮有臨床與基礎(chǔ)研究相結(jié)合的復(fù)合性研究，這導(dǎo)致其研究成果的推廣受到一定影響。未來在化療性靜脈炎防治研究中，應(yīng)在臨床研究基礎(chǔ)上加強(qiáng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步規(guī)范靜脈炎防治方法，減少因靜脈炎給患者帶來的痛苦。