多模式鎮(zhèn)痛對結(jié)直腸癌患者術(shù)后免疫功能的影響

張琪琦，王海鵬

(桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院胃腸外科，廣西 桂林 541199)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)作為目前最普遍的惡性腫瘤之一，隨著飲食習(xí)慣改變及生活水平的提高，在國內(nèi)其發(fā)病率逐年增長，在經(jīng)濟較發(fā)達(dá)地區(qū)已高居惡性腫瘤第二位[1]，且術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率亦較高。加速康復(fù)外科(ERAS)作為一種外科圍手術(shù)期處理患者的新概念，越來越多地被應(yīng)用于臨床中[2]。通過不斷的研究證實，在CRC發(fā)生、發(fā)展演變過程中，浸潤于腫瘤組織中的免疫細(xì)胞會逐漸失去抑制或殺傷腫瘤的能力，從而增強了腫瘤的生長與侵襲能力[3]；與此同時，疼痛應(yīng)激又是影響CRC患者術(shù)后快速康復(fù)的重要因素之一，術(shù)后疼痛刺激及阿片類鎮(zhèn)痛藥的使用會影響患者早期免疫功能的恢復(fù)，免疫力低下對于本身處于惡性消耗的腫瘤患者而言，其傷害是巨大的[4]。圍手術(shù)期采取有效鎮(zhèn)痛措施能很大程度地抑制疼痛帶來的不良后果，早期可抑制機體炎癥反應(yīng)，減少術(shù)后免疫抑制的發(fā)生概率，從而達(dá)到加速術(shù)后康復(fù)、延緩腫瘤進(jìn)展的目的[5]。因此，在結(jié)直腸癌圍手術(shù)期應(yīng)用多模式鎮(zhèn)痛對患者術(shù)后免疫功能可產(chǎn)生積極的影響作用。

1 術(shù)后疼痛

1.1 疼痛的發(fā)生機制

了解疼痛的發(fā)生機制有助于更好地把握術(shù)后鎮(zhèn)痛的治療原則。研究者通過動物實驗證實，術(shù)后疼痛是通過局部炎癥及神經(jīng)病理痛等多個復(fù)雜機制引起的[6]。簡言之，術(shù)口區(qū)組織和神經(jīng)可通過促進(jìn)前列腺素(PG)、白三烯(LT)、緩激肽(BK)、5羥色胺(5-HT)等多種炎癥介質(zhì)釋放，從而引起外周神經(jīng)敏化，同時術(shù)區(qū)損傷刺激還通過神經(jīng)纖維及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)傳入，激活相應(yīng)受體，興奮神經(jīng)元引起中樞敏化[7]。外周神經(jīng)及中樞神經(jīng)敏化共同作用導(dǎo)致術(shù)后疼痛。與此同時，機體通過去甲狀腺素能系統(tǒng)的運行以減少傳入神經(jīng)突觸間傳導(dǎo)，可減少創(chuàng)傷帶來的疼痛感。術(shù)后疼痛的產(chǎn)生復(fù)雜且多樣化，因此，術(shù)后鎮(zhèn)痛治療也應(yīng)遵循個性化、多模式的策略原則。

1.2 疼痛的影響

術(shù)后疼痛產(chǎn)生往往迅速而劇烈，會導(dǎo)致“全身應(yīng)激反應(yīng)”，手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激促進(jìn)機體迅速釋放腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)等，通常造成患者出現(xiàn)一系列生理及心理癥狀[8]。

術(shù)后急性疼痛通過不同程度地興奮交感神經(jīng)，增加了機體的氧耗，引起機體免疫功能產(chǎn)生變化，從而導(dǎo)致免疫抑制的發(fā)生；影響了患者的凝血功能從而增加術(shù)后靜脈血栓形成的風(fēng)險。疼痛還會影響呼吸、循環(huán)、胃腸道及泌尿等多個系統(tǒng)的功能恢復(fù)，同時還會影響到患者的睡眠質(zhì)量及心理狀態(tài)，造成機體多方面功能紊亂或異常，最終影響手術(shù)治療效果。此外，在急性疼痛未有效控制的情況下，極有可能轉(zhuǎn)化為慢性術(shù)后疼痛 (chronic post surgical pain，CPSP)，在長期疼痛的刺激下，機體免疫功能將受到抑制，腫瘤細(xì)胞會再次發(fā)生增殖、惡變甚至轉(zhuǎn)移，從而影響患者轉(zhuǎn)歸與生存質(zhì)量[9]。

2 免疫功能

2.1 免疫功能相關(guān)指標(biāo)及功能

CD4+T細(xì)胞作為機體一種重要的免疫細(xì)胞，參與Th細(xì)胞TCR識別抗原的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，在直接殺傷腫瘤細(xì)胞環(huán)節(jié)中發(fā)揮了其重要作用；此外，CD4+T細(xì)胞在CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤消退復(fù)合體的過程中亦起到了“輔助”功能。細(xì)胞毒性T細(xì)胞(簡稱CD8+T細(xì)胞)對殺傷腫瘤細(xì)胞抗原有著特異作用[10]。當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖、惡變時，CD8+T細(xì)胞被活化[11]，并完成識別、殺傷腫瘤細(xì)胞這一過程，抑制了腫瘤微環(huán)境的變化，以達(dá)到CD8+T細(xì)胞促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答的效果。CD4+/CD8+T細(xì)胞的比值也一定程度地反映了機體短期內(nèi)的免疫平衡狀態(tài)。正常情況下，兩者的比值保持在動態(tài)平衡水平，表明機體細(xì)胞免疫功能處于穩(wěn)態(tài)。一旦有腫瘤細(xì)胞侵入，使得局部微環(huán)境發(fā)生了改變時，機體的免疫監(jiān)視功能便會被削弱，免疫抑制“占上風(fēng)”，加速腫瘤的進(jìn)展速度，并可能導(dǎo)致廣泛侵襲，甚至增加周圍組織及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能性[12]。CD4+/CD8+T細(xì)胞比值也會隨著腫瘤的發(fā)展發(fā)生相應(yīng)的變化。

此外，自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞作為機體固有免疫細(xì)胞之一，其特點是無須特異性抗原的刺激即可識別并殺傷腫瘤細(xì)胞。作為機體抗腫瘤免疫中的第一道防線，腫瘤細(xì)胞可通過多種機制逃避NK細(xì)胞的識別和殺傷，影響其成熟過程并削弱其介導(dǎo)的抗腫瘤作用，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖或轉(zhuǎn)移[13]。

因此，檢測上述三種細(xì)胞的表達(dá)水平基本上可反映機體的免疫狀況，通過對比手術(shù)前后的數(shù)值變化，對腫瘤患者術(shù)后康復(fù)有一定的判斷意義。

2.2 免疫功能與腫瘤預(yù)后相關(guān)性

眾多學(xué)者認(rèn)為腫瘤免疫逃逸是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中所必需的過程之一，需通過炎癥、代謝、基因等多個復(fù)雜環(huán)節(jié)共同參與。隨著結(jié)直腸癌的進(jìn)展，腫瘤微環(huán)境也在逐漸發(fā)生變化，組織中浸潤的免疫細(xì)胞會逐漸失去其抗腫瘤能力，促使腫瘤細(xì)胞的生長。當(dāng)患者在圍手術(shù)受到創(chuàng)傷刺激后，免疫功能受到抑制，腫瘤細(xì)胞會不斷改變其免疫原性，躲避自身免疫系統(tǒng)的攻擊，使得癌變細(xì)胞不斷增殖，甚至繼續(xù)發(fā)生惡變，增加復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的可能。目前研究證實，Treg是一種強有力的、對腫瘤細(xì)胞可起到直接殺傷作用的免疫細(xì)胞，具有對腫瘤免疫起監(jiān)視的作用[14]，且淋巴細(xì)胞的浸潤程度與結(jié)直腸癌發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)[15]。此外，Treg還可通過抑制NK細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞(APC)、巨噬細(xì)胞的活性，降低CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖能力，形成抑制機體免疫功能的惡性循環(huán)。術(shù)后炎癥刺激及免疫損傷若得不到良好的控制時，則會延緩傷口愈合，加之部分患者本身因腫瘤消耗大導(dǎo)致營養(yǎng)不良，會增加術(shù)后吻合口瘺、感染等并發(fā)癥的發(fā)生率，影響患者康復(fù)效果。

2.3 疼痛對免疫功能的影響

機體的免疫細(xì)胞通常情況下處于相對靜息狀態(tài)，但當(dāng)機體遭受創(chuàng)傷、感染等因素影響時，為了維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，各種免疫細(xì)胞會迅速活化，并通過一系列的免疫效應(yīng)來發(fā)揮作用。術(shù)后疼痛往往不可避免，是應(yīng)激反應(yīng)最為常見的因素之一，結(jié)直腸癌患者本身因腫瘤消耗常伴有不同程度的免疫功能低下，加上手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后疼痛程度劇烈，使其應(yīng)激反應(yīng)也隨之增強，隨著細(xì)胞因子、淋巴細(xì)胞的減少，NK細(xì)胞活性受限制，誘發(fā)炎癥反應(yīng)的概率增加[4]。同時，結(jié)直腸癌術(shù)后腸道功能暫時處于麻痹狀態(tài)，而患者因疼痛不愿下床活動，腸道功能恢復(fù)減慢，使得禁食時間延長，也會使機體細(xì)胞免疫受到抑制。因此，術(shù)后疼痛所產(chǎn)生的應(yīng)激癥狀會不同程度地影響機體免疫功能的變化，抑制免疫功能的同時增加了腫瘤免疫逃逸的概率，從而影響手術(shù)效果及腫瘤轉(zhuǎn)歸。

3 多模式鎮(zhèn)痛

3.1 多模式鎮(zhèn)痛的概念

多模式鎮(zhèn)痛(multimodal analgesia，MMA)是指通過聯(lián)合應(yīng)用多種止痛藥物和(或)鎮(zhèn)痛技術(shù)，在可控范圍內(nèi)盡量減少鎮(zhèn)痛藥物的用藥劑量，通過多種藥物復(fù)合以及多種方式聯(lián)合運用以達(dá)到提高鎮(zhèn)痛效果的同時減少藥物不良反應(yīng)的一種創(chuàng)新鎮(zhèn)痛模式[16]。

3.2 鎮(zhèn)痛藥物及方法

MMA方案通常所用的藥物包括阿片受體激動劑、對乙酰氨基酚、曲馬多、NSAIDs以及局麻藥等。單純應(yīng)用阿片類藥物鎮(zhèn)痛時，會出現(xiàn)阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)(opioid-related adverse events，ORAE)[17],常見的癥狀包括惡心嘔吐、便秘、尿潴留等，也不乏出現(xiàn)腸梗阻、呼吸抑制等較為罕見的藥物副作用，以往在臨床上常常因為患者用藥后副反應(yīng)大而被迫停藥導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效果不佳[18]。因此，聯(lián)合應(yīng)用多種藥物以減少單藥劑量及副反應(yīng)在圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛運作中顯得尤為重要。在結(jié)直腸癌圍手術(shù)期中，使用較為廣泛的是阿片類藥物聯(lián)合NSAIDs模式，不僅能減少阿片類止痛藥的用量，更是為了減少其應(yīng)用后帶來的不良反應(yīng)，使患者術(shù)后舒適感增強。除此之外，通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前麻醉誘導(dǎo)和維持過程中，使用α2腎上腺素能受體激動劑，如右美托咪定，可減輕患者術(shù)后疼痛程度及鎮(zhèn)痛藥物需要量[19]。

MMA除了不同藥物的復(fù)合運用，還包括多種鎮(zhèn)痛方式聯(lián)合的形式，包含局部浸潤、外周神經(jīng)阻滯、椎管內(nèi)阻滯等。其中局部浸潤常常作為基礎(chǔ)治療，有研究報道，在腹部手術(shù)過程中，手術(shù)切口區(qū)域應(yīng)用羅哌卡因局部浸潤麻醉可以減輕術(shù)后切口疼痛，且鎮(zhèn)痛時間最長可達(dá)12 h以上[20]。近年來，一些新穎的鎮(zhèn)痛技術(shù)映入人們的眼簾，其中較為成熟的一種模式稱作患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia，PCA)。PCA通過患者自身的疼痛感及止痛意愿，可實現(xiàn)即時給藥，其優(yōu)點在于減少鎮(zhèn)痛滯后以及個體化的鎮(zhèn)痛給藥方式，預(yù)防過多給藥，減少藥物副反應(yīng)的發(fā)生概率[21]。

3.3 MMA在結(jié)直腸癌圍手術(shù)期的應(yīng)用

在結(jié)直腸癌治療過程中，圍手術(shù)期的有效鎮(zhèn)痛能使腸道功能提前恢復(fù)，MMA通過不同時間點阻斷疼痛刺激，更好地發(fā)揮了鎮(zhèn)痛效果。Gautam等[22]通過研究證實，多模式鎮(zhèn)痛治療過程中，阿片類聯(lián)合NSAIDs使得術(shù)后惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生的概率降低，且氟比洛芬酯對于下腹部手術(shù)后腸道功能恢復(fù)有一定促進(jìn)作用，因此，在MMA中聯(lián)合應(yīng)用氟比洛芬酯的優(yōu)勢在結(jié)直腸癌手術(shù)中較為突出。有實驗發(fā)現(xiàn)，外周神經(jīng)阻滯作為腹部手術(shù)鎮(zhèn)痛的一部分，其鎮(zhèn)痛效果良好，不良反應(yīng)少，且操作易于實施，是MMA應(yīng)用于結(jié)直腸癌圍手術(shù)期中重要的一部分。

術(shù)后疼痛感的降低，促使患者更早期下床活動，使得腸道功能更早得以恢復(fù)，還可減少腸粘連的發(fā)生概率。有效鎮(zhèn)痛能夠抑制手術(shù)后創(chuàng)傷引起的應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，促使胃腸道系統(tǒng)功能處于較穩(wěn)定的狀態(tài)[23]，加速了術(shù)后康復(fù)。因此，MMA在結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛治療中起到了非常重要的作用[24]。

加速康復(fù)外科(ERAS)作為一種外科圍手術(shù)期處理患者的新概念，越來越多地被應(yīng)用于臨床中。良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛是開展ERAS的必要前提，術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后通過醫(yī)生、護士、麻醉醫(yī)師的相互配合，不僅可減少患者術(shù)后諸多不良反應(yīng)的發(fā)生，在胃腸道手術(shù)中，起到尤為顯著的效果。更重要的是，研究證實多模式鎮(zhèn)痛可減少患者術(shù)后因疼痛引發(fā)的免疫抑制，促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)[25]，降低了結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞的免疫逃概率，使患者獲得較好的預(yù)后，具有光明的應(yīng)用前景，也為將來對腫瘤的免疫及靶向治療提供了一定的理論可行性。