特應(yīng)性皮炎與腸道微生物組的相關(guān)性

張 杰 鄭曉草 曹先偉

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，南昌，330000

特應(yīng)性皮炎是最常見(jiàn)的慢性皮膚病之一，盡管已經(jīng)對(duì)AD進(jìn)行了很多臨床和實(shí)驗(yàn)研究，但AD的多因素發(fā)病機(jī)制仍然不清楚，目前認(rèn)為是遺傳基因和(或)環(huán)境因素的共同影響，使皮膚表面屏障功能破壞或免疫反應(yīng)系統(tǒng)失調(diào)，導(dǎo)致了AD的發(fā)生[1]。近十年來(lái)，特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率逐年增加，尤其是在工業(yè)化國(guó)家?；凇靶l(wèi)生假說(shuō)”，學(xué)者推測(cè)是由于過(guò)度衛(wèi)生破壞了皮膚表面菌群平衡，減少了益生菌對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的保護(hù)作用。目前已經(jīng)確定嬰兒期與幼兒期為腸道菌群發(fā)生發(fā)展的重要時(shí)期[2]。在微生物領(lǐng)域，學(xué)者正在研究局部微生物如何影響遠(yuǎn)端部位的免疫功能，特別是腸道微生物如何影響其他器官(如肺，腦和皮膚)，這促成了“腸-肺軸”，“腸-腦軸”和“腸-皮膚軸”等術(shù)語(yǔ)的產(chǎn)生[3]。

現(xiàn)在學(xué)術(shù)界關(guān)于腸道菌群的一眾研究精彩紛呈，學(xué)者發(fā)現(xiàn)AD患者腸道菌群組成與同質(zhì)正常人群有一定差異[4-6]，當(dāng)差異打破微生態(tài)平衡達(dá)到病理性組合狀態(tài)時(shí)我們稱作菌群失調(diào)；而且，現(xiàn)在已有文獻(xiàn)報(bào)道服用益生菌可以改變腸道菌群，甚至可能調(diào)節(jié)免疫功能[7,8]，在此基礎(chǔ)上，許多學(xué)者研究了益生菌在過(guò)敏性疾病的治療和預(yù)防中的應(yīng)用價(jià)值與前景，包括但不僅限于特應(yīng)性皮炎和哮喘[9-12]。本文中，我們總結(jié)了近期關(guān)于腸道菌群與特應(yīng)性皮炎的研究結(jié)果，從免疫、代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑介紹了腸道菌群對(duì)特應(yīng)性皮炎的影響。

1 特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎又名特應(yīng)性濕疹，是一種反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病，皮膚干燥、劇烈瘙癢和慢性復(fù)發(fā)性濕疹性皮炎是AD的臨床特征。AD可以在任何年齡起病，其中，約60%的患者初發(fā)于嬰兒期，并持續(xù)至青春期甚至成年以后。AD屬于皮膚病中主要的非致命疾病，嚴(yán)重影響著患者及其家屬的生活質(zhì)量。在過(guò)去30年間，AD患病率在全球范圍內(nèi)呈升高趨勢(shì)。2013年中國(guó)首個(gè)AD的現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)1～7歲兒童AD的患病率為12.94%[13]。Davies等學(xué)者[14]概述了2015年發(fā)布的15項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：全球兒童期AD的患病率為7.89%，而且患有AD的人群患過(guò)敏性鼻炎和哮喘的可能性是正常人群的4倍。隨著AD發(fā)病率的增高及嚴(yán)重影響，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的探討越來(lái)越迫切。

特應(yīng)性皮炎作為一種常見(jiàn)的免疫性皮膚病，其發(fā)病機(jī)制主要包括屏障功能障礙和免疫應(yīng)答兩種主要的生物學(xué)途徑。AD患者皮膚完整性受損，對(duì)過(guò)敏原和病原體的易感性升高，抗原經(jīng)皮膚進(jìn)入機(jī)體，激活抗原提呈細(xì)胞，誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞分化為輔助性T細(xì)胞(helper T cell)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)，促進(jìn)AD的發(fā)展[15]。在急性炎癥期，以Th2型免疫反應(yīng)為主，在慢性病程中逐漸轉(zhuǎn)化為Th1型免疫反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)，Treg細(xì)胞利用多種分子機(jī)制在炎癥條件下阻礙抗原提呈細(xì)胞的抗原提呈作用，維持機(jī)體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性。免疫平衡失調(diào)在AD的炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，尤其是Th1/Th2分化失衡造成異常的細(xì)胞因子分泌，特應(yīng)性皮炎的炎性反應(yīng)以Th2/Th22為主，同時(shí)Th1和Th17的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)AD的發(fā)展與進(jìn)程[16]。

2 腸道菌群

在人體胃腸道內(nèi)共生有100萬(wàn)億微生物，稱為腸道微生物群，包括在腸道中定植的細(xì)菌、真菌、病毒等，其中主要為細(xì)菌，即腸道菌群。人體腸道菌群的結(jié)構(gòu)多樣性及功能穩(wěn)定,對(duì)于人體健康具有重要意義。從免疫學(xué)的角度來(lái)看，菌群被宿主免疫系統(tǒng)視為病原體，識(shí)別并消除它們。然而，大多數(shù)腸道菌群是非致病性的，并且與宿主的腸細(xì)胞共存。腸道共生主要有助于營(yíng)養(yǎng)代謝，預(yù)防病原微生物的定植和保護(hù)腸道屏障功能。與此同時(shí)，免疫系統(tǒng)共同進(jìn)化，與健康的腸道菌群共生，起到抵抗侵入性病原微生物的作用[17-19]。由于腸道菌群與免疫發(fā)育和免疫反應(yīng)有關(guān)，因此學(xué)者們推測(cè)它在過(guò)敏性疾病的發(fā)展中可能發(fā)揮重要作用。

目前已有研究提示，人體腸道菌群由超過(guò)35 000種細(xì)菌組成。雖然嬰兒的腸道微生物群似乎雜亂無(wú)章，但從3歲開(kāi)始即與成人腸道菌群結(jié)構(gòu)相似[18]。有學(xué)者認(rèn)為分娩方式、飲食習(xí)慣及抗生素的使用可能對(duì)塑造正常的腸道菌群產(chǎn)生影響[17，20]。近年來(lái)大量研究表明腸道微生物群與多種人類疾病息息相關(guān)，包括腸道疾病如炎癥性腸病和腸易激綜合征、代謝性疾病如肥胖和糖尿病、過(guò)敏性疾病如哮喘和特應(yīng)性皮炎等，因此選擇性調(diào)節(jié)宿主菌群已成為這些疾病治療方案的一個(gè)重要分支，即通過(guò)添加益生菌、益生元或合生元使腸道菌群趨于正常。益生菌是公認(rèn)具有積極健康影響的活菌制劑，益生元是能選擇性促進(jìn)有益微生物生長(zhǎng)和活性的非消化物質(zhì)，而益生菌與益生元并存時(shí)具有協(xié)同作用的制劑稱為合生元，三者合稱為微生物制劑，常用于調(diào)整、重建腸道菌群間的微生態(tài)平衡[21]。

3 AD患者腸道菌群的特征

各種環(huán)境因素，如出生方式，壓力，飲食和環(huán)境污染，都會(huì)影響腸道菌群，尤其是在嬰兒時(shí)期。2018年P(guān)etersen等[20]回顧了關(guān)于特應(yīng)性皮炎和腸道菌群關(guān)系的一系列文章，多個(gè)研究結(jié)果表明腸道微生物的多樣性與AD的初發(fā)及發(fā)展呈負(fù)相關(guān)(n=231)，然而一項(xiàng)大樣本研究提示兩者沒(méi)有明顯關(guān)聯(lián)(n=346)。而76.9%(20/26)的研究提示在AD患者腸道中有特定的菌群定植，這可能與AD的發(fā)展有關(guān)，與健康人群相比，在AD患者腸道菌群中梭狀芽胞桿菌、難辨梭狀芽胞桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的比例升高，雙歧桿菌和擬桿菌的比例降低[4-6]。同年上海市一項(xiàng)針對(duì)兒童特應(yīng)性皮炎患者腸道菌群的小樣本研究表明，AD患兒腸道菌群中雙歧桿菌屬豐度較高，而乳酸桿菌屬豐度則較低，人種差異、納入標(biāo)準(zhǔn)、樣本采集及測(cè)序方式的不同可能是導(dǎo)致最終結(jié)果差異的主要原因[22]。相較于健康人群或輕度AD患者，重度AD患者腸道中產(chǎn)丙酸鹽和丁酸鹽的細(xì)菌數(shù)量更少[6，23]，生物多樣性更低，作為短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)的丙酸鹽和丁酸鹽，它們具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用。但是，目前尚不清楚腸道菌群的成分變化是否發(fā)生在AD之前，對(duì)腸道菌群如何推動(dòng)AD的發(fā)展也還需要探索。

4 腸道菌群影響AD的途徑

4.1 免疫途徑 免疫應(yīng)答作為特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制之一，研究發(fā)現(xiàn)益生菌可以通過(guò)改變腸道菌群的組成與分布影響宿主免疫細(xì)胞的功能，尤其是患有AD的嬰兒?？诜嫔膳c胃腸黏膜和腸道相關(guān)淋巴樣組織相互作用，而這正是機(jī)體免疫系統(tǒng)中最復(fù)雜的部分。補(bǔ)充的微生物制劑經(jīng)各種方式與巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞(dendritic cells，DCs)和上皮細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞相互作用。根據(jù)補(bǔ)充益生菌菌株的不同，它們可以通過(guò)產(chǎn)生IL-12，IL-18和TNF-α來(lái)激活免疫信號(hào)，或產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子(例如IL-10和TGF-β)來(lái)觸發(fā)免疫耐受。同時(shí)，在富含IL-10或TGF-β細(xì)胞因子的環(huán)境中，DCs和巨噬細(xì)胞可促進(jìn)誘導(dǎo)產(chǎn)生的Treg細(xì)胞增多[24]。眾所周知，局部葡萄球菌感染是AD常見(jiàn)的誘發(fā)因素，最近一項(xiàng)研究表明，若嬰兒期腸道中定植的金黃色葡萄球菌菌株攜帶有超級(jí)抗原和黏附素基因，則該菌株與AD后續(xù)的發(fā)展呈負(fù)相關(guān)，可能是由于這些菌株促進(jìn)了嬰兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育[25]。

4.2 代謝物途徑 腸道微生物及其代謝產(chǎn)物可改變腸黏膜通透性，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)影響皮膚屏障功能。例如苯酚和對(duì)甲酚，作為由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的芳香族氨基酸的代謝物，被認(rèn)為是腸道環(huán)境受干擾后的生物活性毒素和血清生物標(biāo)志物，在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，由腸道細(xì)菌產(chǎn)生的酚通過(guò)循環(huán)積聚在皮膚，下調(diào)角蛋白10的表達(dá)，干擾小鼠的角質(zhì)形成細(xì)胞分化，從而影響表皮分化和表皮屏障功能。臨床試驗(yàn)表明，缺乏足量益生菌攝入的人群血清中游離對(duì)甲酚的水平升高，皮膚水合能力降低[26]。

腸道微生物產(chǎn)生的SCFAs在AD等炎癥性疾病中有重要作用，這可能是由于膳食營(yíng)養(yǎng)，腸道菌群與皮膚免疫系統(tǒng)之間存在著某些關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)高纖維飲食喂養(yǎng)的動(dòng)物循環(huán)中SCFAs水平更高，其中丙酸可促進(jìn)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞前體細(xì)胞的產(chǎn)生，吞噬能力增強(qiáng)，阻礙幼稚T細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，防止發(fā)生過(guò)敏性炎癥[27]。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，補(bǔ)充雙歧桿菌菌株LKM512后，AD患者糞便中，色氨酸代謝的產(chǎn)物之一犬尿喹啉酸(kynurenic acid，KYNA)的濃度顯著增加，瘙癢減輕，生活質(zhì)量明顯升高，而KYNA具有黏膜保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)作用[28]。已知多胺(polyamines ，PA)能夠通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞中的炎性細(xì)胞因子合成來(lái)緩解全身性炎癥。補(bǔ)充LKM512的小鼠糞便中PA濃度更高，結(jié)腸黏膜功能更好，而且LKM512的攝入推動(dòng)AD患者腸道中多胺及SCFAs尤其是丁酸鹽的產(chǎn)生增加，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生并促進(jìn)腸粘膜屏障功能恢復(fù)，緩解AD癥狀[29]。目前還需要更多研究來(lái)具體闡明AD與SCFAs之間的關(guān)聯(lián)。

4.3 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控途徑 特應(yīng)性皮炎具有反復(fù)瘙癢的特征，常表現(xiàn)為夜間瘙癢，反復(fù)搔抓后炎癥因子釋放增加，加重癢感，形成癢-搔抓循環(huán)。許多數(shù)據(jù)表明，AD的瘙癢與遺傳，環(huán)境及心理等因素有關(guān)。在皮膚中，神經(jīng)和免疫系統(tǒng)通過(guò)皮膚神經(jīng)和免疫細(xì)胞釋放的神經(jīng)介質(zhì)(神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì))雙向相互作用[30]。因此，目前有學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)介質(zhì)參與了AD中瘙癢的發(fā)病機(jī)制。

腸道微生物組可通過(guò)直接和間接途徑調(diào)節(jié)腸-皮膚軸。研究發(fā)現(xiàn)用乳酸桿菌喂養(yǎng)小鼠可明顯緩解壓力性脫發(fā)與神經(jīng)性皮炎[31]，這一實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了腸道-皮膚-神經(jīng)系統(tǒng)三者之間存在某種關(guān)聯(lián)。目前已有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，壓力和下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的相關(guān)活動(dòng)可以影響腸道菌群的組成，例如暴露于慢性社會(huì)心理壓力下的小鼠盲腸中擬桿菌屬的細(xì)菌相對(duì)豐度更高，而梭菌屬的豐度則會(huì)相對(duì)降低，同時(shí)白介素6(IL-6)和趨化因子CCL2的水平增加。而且，在壓力條件下，HPA軸調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的分泌，皮質(zhì)醇除了可以改變腸道菌群的組成，還可以影響腸道局部和全身的免疫細(xì)胞以及改變腸道通透性和屏障功能[32]。同時(shí)這也改變了循環(huán)中神經(jīng)內(nèi)分泌分子的水平，如色胺和血清素的水平，完善皮膚屏障功能和緩解皮膚炎癥[30]。另外，研究發(fā)現(xiàn)在腸道屏障被損壞的結(jié)腸炎小鼠模型中，結(jié)腸炎小鼠的經(jīng)表皮水分丟失量較高，皮膚水合作用較低，血漿中的TNF-α和白介素6水平升高[33]。有可能未來(lái)AD的治療劑正是這些神經(jīng)內(nèi)分泌分子。

5 微生物制劑對(duì)AD的預(yù)防及治療

關(guān)于益生菌，益生元及合生元對(duì)AD的預(yù)防及治療效果一直存在爭(zhēng)議[34]，最近一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)新生兒，在妊娠期間開(kāi)始補(bǔ)充益生菌并持續(xù)到嬰兒出生后的前6個(gè)月可能有益于預(yù)防AD[35]。另一項(xiàng)更早的的Meta分析結(jié)果顯示，AD患兒添加合生元可顯著緩解癥狀，且混合菌株較單一菌株效果更顯著[36]。目前，腸道微生態(tài)失調(diào)的恢復(fù)被認(rèn)為是用于治療AD的新靶標(biāo)，學(xué)術(shù)界有關(guān)微生物制劑預(yù)防和治療AD的研究呈井噴式增多，但微生物制劑用于預(yù)防和治療特應(yīng)性皮炎的機(jī)制還需要更深的探索。

6 總結(jié)

本文著眼于皮膚與腸道微生物組的關(guān)系論述了特應(yīng)性皮炎與腸道菌群的關(guān)系，腸道菌群的組成和比例差異與AD的發(fā)展相關(guān)。腸道菌群可通過(guò)免疫、代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑促進(jìn)AD的發(fā)展，影響其持續(xù)性和嚴(yán)重性。而益生菌對(duì)AD的預(yù)防及治療效果還沒(méi)有明確的證據(jù)和定論。

人和動(dòng)物的宏基因組分析證明了AD與腸道微生物組的生態(tài)失調(diào)有關(guān)[4-6,19,20]。然而，微生物組與AD之間的因果關(guān)系很少被闡明。在這方面，微生物組，元轉(zhuǎn)錄組學(xué)，宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)分析有望成為研究AD病因?qū)W和近年來(lái)發(fā)病率增加的工具。為了確定腸道菌群在AD發(fā)展中的深入作用，后續(xù)研究應(yīng)該關(guān)注腸道菌群及腸道菌群與免疫系統(tǒng)之間相互作用的多種途徑。此外，識(shí)別能夠調(diào)節(jié)黏膜免疫反應(yīng)的新的微生物基因和分子途徑能夠幫助我們更深入了解和治療特應(yīng)性皮炎。