兒童肺炎支原體感染致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害研究進(jìn)展

高科， 趙武， 杭航， 劉義， 宋慧芳

作者單位：233004 安徽 蚌埠，蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科

學(xué)齡兒童社區(qū)獲得性上下呼吸道感染常由肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae,MP)引起。但是，人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到年幼的孩子也受到影響。臨床表現(xiàn)從無(wú)癥狀到嚴(yán)重的復(fù)雜性肺炎，有時(shí)伴有肺外表現(xiàn)[1]。這些肺外表現(xiàn)在25%的MP感染中出現(xiàn)，并可能累及幾乎所有的器官，包括皮膚、泌尿生殖道和消化系統(tǒng)，以及心血管、造血、肌肉骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)[2-4]。在MP所致的肺外疾病中，最常見的類型之一為神經(jīng)系統(tǒng)損害，也是最為嚴(yán)重的損傷之一。MP感染人體后可能會(huì)繼發(fā)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性神經(jīng)根炎、無(wú)菌性腦膜炎、腦膜腦炎、晚發(fā)型脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎、紋狀體壞死、急性小腦共濟(jì)失調(diào)和支原體腦炎，其中支原體腦炎的發(fā)病率是最高的[5-7]。本文就小兒MP感染所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療及檢查方面的研究進(jìn)展做一綜述。

1 概述

MP是最小的且能在無(wú)細(xì)胞培養(yǎng)基上獨(dú)立生活的病原微生物，大小介于細(xì)菌和病毒之間，含有DNA和RNA，可通過細(xì)菌濾器，表面由單膜包裹，內(nèi)含各種細(xì)胞成分，不具備細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，革蘭染色陰性[2,8-9]。

2 流行病學(xué)資料

MP以絲狀形式附著在呼吸道上皮細(xì)胞上感染呼吸道，它通過飛沫傳播，從感染到發(fā)病潛伏期為2～4周。MP無(wú)處不在，一年四季都很活躍，但主要在春秋季節(jié)發(fā)病，學(xué)齡兒童和青少年是最主要的受累人群，近幾年嬰幼兒發(fā)病逐年上升，有證據(jù)表明它會(huì)導(dǎo)致地方性感染，每隔4～7年就會(huì)周期性流行一次。疫情可以在學(xué)校和夏令營(yíng)等機(jī)構(gòu)環(huán)境中發(fā)生。MP感染受到國(guó)家、地區(qū)、性別、年齡段、空氣溫度等因素的影響[4，10-11]。

3 發(fā)病機(jī)制

(1)MP全身播散，導(dǎo)致直接感染和局部組織損傷：感染呼吸道的MP可通過上皮呼吸細(xì)胞間的間隙轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成直接的結(jié)構(gòu)和功能損傷。(2)免疫介導(dǎo)損傷：①體液免疫：這種機(jī)制認(rèn)為人體多個(gè)臟器器官如心、腦、肺、腎、平滑肌等均存在與MP相同的免疫抗原，一些MP成分與宿主髓磷脂之間的分子擬態(tài)被認(rèn)為是這種免疫介導(dǎo)過程的病理機(jī)制，特別是MPP1黏附素和糖脂形成半乳糖腦苷C樣結(jié)構(gòu)。②細(xì)胞免疫：CD4和CD8細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡被打破使病情加重。③細(xì)胞因子：最新的研究發(fā)現(xiàn)在MP患兒感染研究中發(fā)現(xiàn)其IL-6、IL-8等顯著升高，證實(shí)MP對(duì)機(jī)體免疫功能的影響。(3)血管損害、高凝狀態(tài)：免疫介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷，出現(xiàn)血管炎，隨后出現(xiàn)血管內(nèi)凝血、腦血管血栓栓塞，形成神經(jīng)系統(tǒng)缺血性損傷。(4)神經(jīng)毒素作用：盡管體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)MP會(huì)釋放神經(jīng)毒素，但在MP感染的患兒內(nèi)卻沒檢測(cè)到這種毒素[2,4，12]。

4 臨床特點(diǎn)

4.1 臨床表現(xiàn) MP感染后可以完全無(wú)癥狀。在大多數(shù)病例中，呼吸系統(tǒng)疾病通常是輕微的，可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生前或發(fā)生時(shí)出現(xiàn)。呼吸系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀間隔2～14 d[13]。最常見的臨床癥狀為腦炎(52%)、急性播散性腦脊髓炎(12%)、橫貫性脊髓炎(12%)和小腦共濟(jì)失調(diào)(10%)[14]。在中樞系統(tǒng)的并發(fā)癥中，MP腦炎是最為常見的，這些癥狀通常是急性發(fā)作，伴有意識(shí)減退、抽搐、麻痹和其他神經(jīng)體征[15]。肖靜等[12]對(duì)25例兒童MP腦炎進(jìn)行綜合分析后發(fā)現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)為頭痛、嘔吐(72.0%),發(fā)熱(88.0%),抽搐(36.0%),昏迷(12.0%),嗜睡、精神萎靡(8.0%),肢體活動(dòng)障礙(4.0%)。與其他腦炎相比MP腦炎在臨床表現(xiàn)并無(wú)明顯差異[16]。

4.2 腦脊液化驗(yàn) 報(bào)告病例中腦脊液異常較多見。白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加是常見的(通常<200個(gè)細(xì)胞/μL)[15]。盛凱等[17]對(duì)小兒MP感染致神經(jīng)系統(tǒng)損害20例臨床分析后發(fā)現(xiàn)，腦脊液正常13例，占65%，蛋白及細(xì)胞數(shù)輕度增加7例，占35%，糖和氯化物均正常。

4.3 病原學(xué)檢查

4.3.1 MP培養(yǎng) MP繁殖所學(xué)要的時(shí)間長(zhǎng)，在體外繁殖需要3周的時(shí)間才能被分離。MP培養(yǎng)分離盡管是檢測(cè)MP最可靠的方法，但是對(duì)培養(yǎng)基要求高、培養(yǎng)所需要的時(shí)間長(zhǎng)、實(shí)驗(yàn)操作困難且MP的檢出率不高，因此很少作為臨床診斷工具。而從患兒腦脊液或腦組織中培養(yǎng)分離出MP，可作為診斷的病因?qū)W證據(jù)。若在呼吸道標(biāo)本中分離培養(yǎng)出MP，僅可證實(shí)呼吸道內(nèi)存在MP，但無(wú)法明確是急性感染還是無(wú)菌定植[18]。

4.3.2 聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR) 具有標(biāo)本的要求低、檢測(cè)時(shí)間短、靈敏度高的特點(diǎn)，也可以在特異性抗體產(chǎn)生前可陽(yáng)性，且不會(huì)像血清學(xué)檢測(cè)易受到病情程度或個(gè)體差異使結(jié)果受到影響，在臨床中逐漸取代了MP培養(yǎng)。如果在腦脊液或腦組織中用PCR檢測(cè)到MP，可作為診斷證據(jù)，如果是呼吸道標(biāo)本，此方法不能明確MP來(lái)源[2，19]。

4.3.3 MP血清學(xué)檢測(cè) 機(jī)體感染MP后，產(chǎn)生不同類型的免疫球蛋白的時(shí)間各不相同。血清中特異性抗體IgM一般在起病的4～7 d升高，于第3～4周達(dá)到最高點(diǎn)，而MP感染的潛伏期一般為14～21 d，當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀來(lái)就診時(shí)，此時(shí)血清中的MP抗體(MP-IgM)仍處于較高水平，因此可作為急性感染的診斷指標(biāo)。而IgG抗體慢于IgM抗體5 d產(chǎn)生，在發(fā)病后的10～21 d可升高3～4倍，并持續(xù)數(shù)月。血清學(xué)抗體檢測(cè)常用采用方法有：(1)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法，其中間接酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法可同時(shí)檢測(cè)MP的IgM和IgG，且陽(yáng)性率較高，目前廣泛使用于臨床。(2)補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)，其基本原理為：使用甲醇-氯仿提取MP中的脂質(zhì)作為抗原，來(lái)測(cè)定血清中IgM和IgG的滴度。但是提取的脂質(zhì)抗原也會(huì)存在于人體組織、細(xì)菌和部分植物中，會(huì)產(chǎn)生假陽(yáng)性，且細(xì)菌性腦膜炎和急性胰腺炎會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響，故在臨床上逐漸被其他診斷方法所取代。(3)明膠顆粒凝集法，其基本原理為：MP細(xì)胞膜上的致敏顆粒與血清中MP抗體產(chǎn)生凝集作用。其特異性強(qiáng)，易于操作，但是由于其是對(duì)MP總抗體的檢測(cè)，因此需要準(zhǔn)備感染早、中期的雙份血清進(jìn)行檢測(cè)。(4)冷凝集試驗(yàn)，冷凝集效價(jià)容易受到流行性感冒、與大葉性肺炎的影響，且健康人群中有接近一半的人存在冷凝集素，考慮到該試驗(yàn)的靈敏度和特異度，使其臨床應(yīng)用受到了限制。(5)間接免疫熒光試驗(yàn)，其基本原理為：MP抗體與樣本血清進(jìn)行反應(yīng)，用熒光素標(biāo)記抗球蛋白抗體，通過顯微鏡進(jìn)行觀測(cè)。盡管其靈敏度及特異度較高，但受限于閱片人的影響，且為定性試驗(yàn)，故最好由高年資工作人員判讀。(6)金標(biāo)免疫滲透法：其基本原理為：樣本MP抗體與在反應(yīng)板上的MP抗原相結(jié)合，再與金標(biāo)記的IgM抗體結(jié)合，在肉眼下就可觀測(cè)到紅色斑點(diǎn)或條帶來(lái)判斷結(jié)果。操作簡(jiǎn)單而穩(wěn)定，適合運(yùn)用于基層醫(yī)院。考慮到在選取樣本時(shí)，若樣本中的抗體含量不高容易漏檢，因此還要綜合其他檢驗(yàn)方法，才能提高準(zhǔn)確性[2，18，20]。

4.3.4 腦脊液內(nèi)特異性IgM抗體 血清中IgM抗體分子質(zhì)量大，很難通過血腦屏障，但在MP感染后，患者的神經(jīng)鞘內(nèi)可以合成抗MP的IgM和IgG抗體，在一項(xiàng)研究中報(bào)道了14例MP腦炎(74%)的患者鞘內(nèi)合成MP抗體，這就對(duì)血清學(xué)和腦脊液檢測(cè)抗原有了好的補(bǔ)充[3]。

4.4 腦電圖 與MP相關(guān)癲癇發(fā)作患者的腦電圖異常包括廣泛多形性δ活動(dòng)、局灶性或偏側(cè)性慢波異常和局灶性癲癇放電[15]。值得注意的是在MP腦炎患者中有80%會(huì)出現(xiàn)異常腦電圖，65%和25%的患者分別會(huì)出現(xiàn)彌漫性或局灶性慢波和癲癇樣活動(dòng)，少數(shù)患者表現(xiàn)為一側(cè)周期性癲癇樣放電，額葉間歇節(jié)律性δ活動(dòng)及枕葉間歇節(jié)律性δ活動(dòng)[21]。

4.5 影像學(xué)檢查 神經(jīng)影像學(xué)的表現(xiàn)是變化多端的，可表現(xiàn)為海馬部位的信號(hào)增強(qiáng)或大腦皮質(zhì)、額葉、頂葉等水腫，腦炎或腦膜腦炎的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)為正?；蚓衷钚詮浡运[。斑塊狀、不對(duì)稱或彌漫性的灰質(zhì)和白質(zhì)信號(hào)改變是急性播散性脊髓炎患者的影像特征。有研究表明MP腦炎的患者的磁共振圖像可以觀察到紋狀體和中腦的高信號(hào)強(qiáng)度，且在有癲癇持續(xù)狀態(tài)的MP腦炎患兒MRI異常率較高，但病變無(wú)特異性，與重癥腦炎的患兒相似。在MP相關(guān)卒中的病例中，可以看到局灶性梗死，腦血管造影有助于明確腦卒中患者閉塞或血栓形成的確切解剖位置。MRI在檢測(cè)微小病變方面比CT更敏感，但如果在疾病早期進(jìn)行檢查，仍可能是正常的[15，21-23]。

4.6 腦脊液的新一代宏基因組測(cè)序(metagenomics next generation sequencing，mNGS) 是一種高通量方法，可以同時(shí)對(duì)生物體內(nèi)所有遺傳物質(zhì)進(jìn)行測(cè)序。在某些情況下，比如當(dāng)病原體特異性PCR檢測(cè)不可用，或者當(dāng)涉及到一種罕見的或新出現(xiàn)的病原體時(shí)mNGS可能比常規(guī)的不明原因的小兒腦炎診斷檢測(cè)更有優(yōu)勢(shì)。自2004年問世以來(lái)，mNGS的成本已經(jīng)下降了幾個(gè)數(shù)量級(jí)，更快的周轉(zhuǎn)時(shí)間以及對(duì)其臨床認(rèn)識(shí)的提高，這使得它成為診斷不明原因腦炎的一個(gè)更有吸引力和更可行的選擇。但是污染問題值得特別注意，因?yàn)樵谂R床或研究實(shí)驗(yàn)室或從樣管本身操作樣品時(shí)可能會(huì)引入污染物DNA。mNGS的敏感性可能造成區(qū)分病原微生物與污染物或非病原共感染微生物的困難，除此之外，在病原體僅局限于腦實(shí)質(zhì)的情況下，如抗體檢測(cè)等其他診斷方法可能比腦脊液mNGS的產(chǎn)率更高[24]。

5 治療

5.1 抗感染治療 現(xiàn)有數(shù)據(jù)似乎表明，對(duì)于所有MP相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病而言系統(tǒng)的抗生素治療是強(qiáng)制性的。在有直接中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的早發(fā)病例中，從腦脊液中清除感染病原體似乎是必要的，以避免其溶細(xì)胞活動(dòng)。在遲發(fā)性疾病中，從呼吸道根除MP可以中斷自身免疫和相關(guān)的改變。大環(huán)內(nèi)酯類藥物通常被認(rèn)為是治療MP感染的首選藥物。首先，幾十年來(lái)，這些藥物一直被用于治療這些假設(shè)或已證實(shí)為MP病因的疾病，取得了良好的效果。其次，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐受性好，安全性高，而且比最近開發(fā)的藥物便宜得多。第三，大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用。它們可以通過幾種不同的機(jī)制增強(qiáng)或降低免疫系統(tǒng)的激活，包括調(diào)節(jié)促炎和抗炎細(xì)胞因子的合成或分泌。這種作用導(dǎo)致了炎癥的顯著下調(diào)，并對(duì)幾種疾病的結(jié)果產(chǎn)生了積極的影響。其他理論上對(duì)MP有效的藥物由于其副作用，對(duì)兒童而言具有若干限制而無(wú)法使用[4]。對(duì)于<8歲的兒童禁止使用四環(huán)素類藥物，考慮到長(zhǎng)期使用使兒童牙齒黃染并可能影響骨質(zhì)發(fā)育，導(dǎo)致骨骼生長(zhǎng)遲緩，但是最新的一項(xiàng)臨床研究表明，多西環(huán)素可安全用于8歲以下兒童患者的短期使用，無(wú)需擔(dān)心牙齒變色或牙釉質(zhì)受損。<18歲的兒童，禁止使用喹諾酮類藥物，考慮到會(huì)引起兒童軟骨損害，影響骨骼的正常發(fā)育[2，25-26]。

5.2 免疫調(diào)節(jié)治療 糖皮質(zhì)激素可以抑制人體的免疫功能，而免疫球蛋白是因藥物中的抗體可結(jié)合血清MP抗原，直接殺死病毒和細(xì)菌[27]。以急性嚴(yán)重炎癥和疑似或已證實(shí)的免疫發(fā)病機(jī)制為特征的疾病，通常用類固醇、免疫球蛋白進(jìn)行治療。難治性病例接受血漿置換，如果這種方法無(wú)效，則使用免疫抑制劑或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑[26]。

6 結(jié)論

MP感染可以引起多個(gè)肺外表現(xiàn)，尤其以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害最為多見，在臨床表現(xiàn)上無(wú)特異性，病原學(xué)診斷檢出率不高。在兒科的治療上，首先給與抗感染治療，若是有免疫介導(dǎo)發(fā)病機(jī)制的證據(jù)，應(yīng)盡早使用免疫調(diào)節(jié)劑。因?yàn)镸P感染致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)病機(jī)制尚不明確導(dǎo)致治療上有爭(zhēng)議，只有進(jìn)行深入研究才能取得進(jìn)展。