立體放射治療技術(shù)在聽神經(jīng)瘤治療中的應(yīng)用進展

董耀東 魏薇 馬秀嵐

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院耳鼻咽喉科（沈陽110004）

聽神經(jīng)瘤（Vestibular Schwannomas,VS）是原發(fā)于第VIII對顱神經(jīng)的良性顱內(nèi)腫瘤。主要起源于前庭神經(jīng)髓鞘上的雪旺氏細(xì)胞（Schwann Cells）。該腫瘤約占顱內(nèi)腫瘤發(fā)病的8-10%，占橋小腦角（Cerebellopontine Angle，CPA）腫 瘤 發(fā) 病 的 約85-90%。據(jù)報道，在美國每年約有3300例VS病例被診斷[1]，其一生患病率約為千分之一[2]。近年來，隨著CT和MRI的廣泛應(yīng)用，VS的檢出率逐年提高。其中超過90%的病例為單側(cè)發(fā)病，即散發(fā)性VS（Sporadic VS）；雙側(cè)VS發(fā)病率極低，幾乎均為神經(jīng)纖維瘤病2型（Neurofibromatosis type 2，NF2）相關(guān)VS。其發(fā)病主要由位于染色體22q12上的腫瘤抑制基因NF2的突變引起[3]。

VS最常見的癥狀是非對稱性聽力下降，約占全部癥狀表現(xiàn)的51-88%，其中以突發(fā)性聾為首發(fā)癥狀的病例約占8-18%[4]。其他癥狀還包括非對稱性耳鳴（7.6-88%）、前庭失衡（29-55%）、面神經(jīng)受累（3-22%）、三叉神經(jīng)受累（3-24%）、顱壓增高引起頭痛（3-17%）等。如長期得不到治療，腫瘤進一步增大可引起腦積水、腦干受壓形成腦疝等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，是導(dǎo)致死亡的主要原因[5]。近幾十年來，VS的致死率和致殘率已經(jīng)得到極大控制，從1913年倫敦國際醫(yī)學(xué)大會報道的超過50%降低到現(xiàn)如今的低于1%[6]，在這個過程中，顯微手術(shù)技術(shù)的進步、術(shù)中神經(jīng)生理監(jiān)測技術(shù)的發(fā)展以及立體放射治療技術(shù)的崛起均發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。由于影像診斷技術(shù)的提高，越來越多的癥狀輕微的早期聽神經(jīng)瘤被診斷出來，使VS的治療目的和策略選擇逐漸由防治災(zāi)難性的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥或避免死亡向功能保存（面神經(jīng)功能和聽功能）、改善預(yù)后及生活質(zhì)量等方向轉(zhuǎn)變[7]。

目前VS的主要治療方式有：定期MRI監(jiān)測下的保守觀察、顯微手術(shù)（Microsurgery，MS）治療、立體放射外科手術(shù)（Stereotactic Radiosurgery，SRS）或分次立體放射治療（Fractionated Stereotactic Radiotherapy，F(xiàn)SRT）以及新興的靶向藥物治療。不同治療方式的選擇對于患者的預(yù)后、功能保存及長期生活質(zhì)量影響極大。這使得VS的治療人員必須由單一的神經(jīng)外科醫(yī)師向多領(lǐng)域、多學(xué)科的治療團隊發(fā)展。因此，越來越多的耳神經(jīng)側(cè)顱底外科醫(yī)生、腫瘤放射科醫(yī)生、神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生、聽力師、言語康復(fù)訓(xùn)練師和遺傳學(xué)家等正逐漸加入到VS的治療隊伍中來。SRS及FSRT技術(shù)便是多學(xué)科合作下誕生的新技術(shù)。隨著長期臨床治療數(shù)據(jù)和實踐經(jīng)驗的積累，SRS技術(shù)在治療VS上的安全性已得到廣泛認(rèn)可[8]，并已成為治療VS的有效辦法，呈現(xiàn)出較高的瘤體控制率和較小的副作用[9-11]。在綜合考慮病人的舒適度、生活質(zhì)量、治療費用和避免潛在手術(shù)并發(fā)癥（腦膜炎、出血、腦脊液漏、聽力及神經(jīng)副損傷）等方面的情況下，SRS作為手術(shù)治療的替代療法，體現(xiàn)出了巨大的潛力和優(yōu)勢[12]。本文將對SRS治療不同情況散發(fā)型VS的療效及其影響因素進行綜述，旨在總結(jié)和探討SRS治療VS的最佳適應(yīng)證，指導(dǎo)臨床中VS患者個體化治療方案的合理選擇。

1 SRS技術(shù)的簡介及分類

20世紀(jì)50年代，瑞典神經(jīng)外科醫(yī)生Lars Leksell首先提出了通過立體放射外科手術(shù)（SRS）治療顱內(nèi)腫瘤的概念[13]，該技術(shù)雖名為“手術(shù)”，卻并非真實意義上的切除腫瘤或病變，而是由放射源通過空間定位裝置將大劑量高能射線在一次或幾次治療過程中精準(zhǔn)地匯聚于顱內(nèi)的局限性病灶區(qū)，從而對病變范圍內(nèi)細(xì)胞的DNA造成放射性損毀，使靶區(qū)內(nèi)細(xì)胞失去復(fù)制和增殖能力，進而實現(xiàn)病變的局部控制。SRS技術(shù)的精髓在于如何在最大限度提高靶區(qū)內(nèi)放射劑量的同時降低周圍正常組織結(jié)構(gòu)接受的照射量以減少副損傷和并發(fā)癥的出現(xiàn)。

目前，SRS技術(shù)按設(shè)備類型分類主要可分為以下三種：（1）基于192或201個60Co放射源產(chǎn)生高度聚焦γ射線的γ刀系統(tǒng)（Gamma knife radiosurgery，GKRS），最新技術(shù)以Leksell GammaKnife Icon System（Elekta AB，Stockholm，Sweden）為代表。該技術(shù)是處理小至中等體積（通常在2.5cm以內(nèi)）、形狀為類圓形病灶的理想手段。（2）基于以直線加速器（Linear accelerator，LINAC）為放射源產(chǎn)生高能X射線的X刀系統(tǒng)。最新的主流技術(shù)包括Robotic X-band linear accelerator和C-arm based S-band linear accelerator，前者以 CyberKnife M6 model（Accuracy,Sunnyvale,CA,USA）為代表產(chǎn)品，后者以True Beam STx或 Edge Model（Varian Oncology System，Palo Alto，CA，USA）為代表產(chǎn)品。LINAC技術(shù)在處理稍大體積（不超過3.5cm）、形狀相對不規(guī)則的病灶時更具優(yōu)勢。同時LINAC可實現(xiàn)對病灶的分次或分療程照射，即FSRT技術(shù)，從而給周圍正常組織細(xì)胞DNA提供修復(fù)的時間，理論上能更好地減少對病灶周圍正常組織的放射損害。（3）質(zhì)子重離子放射外科治療系統(tǒng)（Protonbeamorheavy-charged-particle radiosurgery）:目前國內(nèi)外相關(guān)研究報道較少。

2 SRS技術(shù)治療散發(fā)性VS的療效及相關(guān)影響因素探討

評估VS治療效果的主要指標(biāo)包括：治療后的腫瘤瘤體控制率、實用聽力保存率、面神經(jīng)和三叉神經(jīng)功能的保存率、腦積水等并發(fā)癥的發(fā)生率以及患者的長期生活質(zhì)量等。下面，我們將針對以上幾方面對應(yīng)用SRS或FSRT技術(shù)治療VS的療效及相關(guān)影響因素加以綜述。

2.1 SRS技術(shù)對VS的瘤體控制率（Local control rate）及其影響因素

SRS技術(shù)治療后VS瘤體得到控制的定義為腫瘤體積較治療前恒定或縮小[14]。Han等[15]報道SRS治療對VS的總體控制率可達(dá)92-100%。隨著技術(shù)設(shè)備的進步及治療方案的改良，近年來這一指標(biāo)有上升趨勢。一項今年最新發(fā)布的隨訪時長超過5年（中位時長69個月，12-192個月）的病例研究[16]顯示，GKRS對VS的總體瘤體控制率可達(dá)到98.1%。但隨著隨訪時間的延長，SRS治療對VS的瘤體控制率逐漸下降，另有一系列對比研究發(fā)現(xiàn)不同技術(shù)類型的SRS（GKRS，LINAC，質(zhì)子束）或FSRT在VS的瘤體控制率上表現(xiàn)大體相當(dāng)[16-25]。Klijin等[17]報道了對420例接受GKRS治療的VS患者的隨訪結(jié)果，腫瘤的5年控制率為91.3%，10年控制率為84.8%。Ruess等[18]隨訪了335例接收LINAC或CyberKnife治療的VS患者，中位隨訪時長30個月（LINAC 43個月，2-224個月；Cyberknife13個月，4-37個月）。治療后的瘤體控制率在2、5、10年分別為98%、89%和88%。Przybylowski等[26]也于近期報道了應(yīng)用CyberKnife對VS進行低分次照射治療（hFSRT）的隨訪結(jié)果。平均隨訪時長為49個月（6-133個月）。在治療后1、3、5、7年，F(xiàn)SRT對VS的控制率分別為96%、94%、88%、88%，治療后腫瘤復(fù)發(fā)或再生長的平均時長為29個月。

SRS治療對VS的瘤體控制率與治療前腫瘤體積的大小密切相關(guān)[17,20]。Klijin等[17]發(fā)現(xiàn)GKRS對體積小于0.5ml的VS的控制率為94.1%，而對體積大于6ml的VS控制率則降至80.7%。Langenhuizen等[27]發(fā)現(xiàn)，治療前VS的生長速度同樣能夠顯著影響GKRS對VS的瘤體控制率。GKRS對于低生長速度的VS具有較高的控制率，而對于高生長速度的VS的瘤體控制率較低。另外，隨訪時間的長度對于瘤體控制率的準(zhǔn)確評估十分重要。大量觀察隨訪數(shù)據(jù)顯示應(yīng)用SRS技術(shù)對VS進行照射后，瘤體可能會出現(xiàn)一過性增大，亦稱為假性進展（pseudo-progression），其發(fā)生概率在 14-54%[28-31]。Matsuo等[31]對44名接受LINAC治療的患者進行長期隨訪（中位時間13.8年，5.5-19.5年），總結(jié)出SRS治療后VS體積可出現(xiàn)四種變化模式：末次隨訪時，11.4%的患者出現(xiàn)瘤體增大，6.8%的患者瘤體無變化，27.3%的患者瘤體直接縮小，54.5%的患者出現(xiàn)瘤體一過性增大。瘤體一過性增大的患者中，12.5%的患者出現(xiàn)雙峰型一過性增大。末次隨訪與5年隨訪相比，64.2%的患者瘤體發(fā)生變化；末次隨訪與10年隨訪相比，33.3%的患者瘤體發(fā)生變化。因此，長期隨訪數(shù)據(jù)表明LINAC照射對VS具有長期影響效應(yīng)，由于LINAC治療后腫瘤一過性增大現(xiàn)象的普遍存在，他們建議將真正的腫瘤治療后未獲控制定義為瘤體生長至治療前的2倍以上大小并至少觀察到2年以上的持續(xù)性生長。

2.2 SRS治療對VS患者實用聽力的保存率及其影響因素

國際上對于VS患者的聽力評估主要采用AAO-HNS聽力評估分級或Gardner-Robertson聽力評估分級（GR分級）。兩種分級方法對于良好聽力和實用聽力的標(biāo)準(zhǔn)基本相同，即純音平均聽閾（PTA）≤30dB，言語識別率（SDS）≥70%為聽力良好；PTA 31-50dB，SDS 50-69%為具有實用聽力，可通過助聽設(shè)備糾正或改善。現(xiàn)有文獻(xiàn)總結(jié)，對于具有良好或?qū)嵱寐犃Φ腣S患者接受SRS治療后的實用聽力總體保存率在32-81%[15]。近年來報道的數(shù)據(jù)要明顯優(yōu)于實踐早期報道的數(shù)據(jù)。Hossein等[19]于2017年薈萃分析了11篇文獻(xiàn)涵蓋800例接受CyberKnife治療的VS患者的病例資料。腫瘤平均體積為0.02-19.8ml，平均隨訪時長6-120個月。其中具有實用聽力的患者在接受治療后的實用聽力保存率達(dá)到79.1%。隨著隨訪時限的延長，SRS對VS患者的實用聽力保存率逐漸下降。Klijin等[17]隨訪了72例治療前具有實用聽力的患者，接受GKRS治療后3年的聽力保存率為65%，5年的聽力保存率為42%。Ruess等[18]報道，接收LINAC或CyberKnife治療的VS患者，實用聽力保存率在治療后1、2、5年分別為89%、80%和55%。一項包含557例全部Koos分級的VS患者（1992-2016期間，不包括NF2）的單中心長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，在治療前具有實用聽力的患者中，接受GKRS治療后5、10、15年隨訪時，患者的實用聽力保存率分別為53%、34%、34%。截至最末次隨訪，GKRS治療VS的總體實用聽力保存率為55%[32]。Van Linge等[22]報道基于LINAC的SRS和FSRT在實用聽力保存率方面不存在明顯差異。

在應(yīng)用SRS治療VS的早期實踐中。為實現(xiàn)較高的瘤體控制率，照射方案通常采用較高的邊緣劑量（Marginal dose）。如，GKRS技術(shù)早年采用16-20Gy的邊緣劑量實現(xiàn)了90-100%的瘤體控制率。然而這種高控制率的實現(xiàn)是以犧牲正常組織或神經(jīng)功能為代價的。早期報道的VS患者接受SRS治療后的面神經(jīng)、三叉神經(jīng)并發(fā)癥發(fā)生率分別高達(dá)66%和59%，短期實用聽力的保存率僅為40-50%[33-36]。隨著實踐經(jīng)驗的積累，大家逐漸將邊緣劑量降低至12-13Gy以盡量減小耳蝸和聽神經(jīng)受到的放射損傷。Yang等[37]于2013年薈萃分析了45篇文章，涵蓋4234例治療前具有實用聽力的VS患者資料，平均隨訪時長44.4±32個月（中位時長35個月）。發(fā)現(xiàn)接受13Gy以下邊緣劑量治療的患者的實用聽力保存率要明顯優(yōu)于接受13Gy以上邊緣劑量治療的患者，且兩組患者之間的瘤體控制率并無差異。除邊緣劑量外，治療前腫瘤體積的大小是影響實用聽力保存率的另一大因素。Tuleasca等[38]隨訪了5例接受GKRS治療的內(nèi)聽道內(nèi)VS患者，平均隨訪時長52.8個月（12-84個月），末次隨訪時僅有1例患者喪失了實用聽力。而對于接受GKRS治療的大型VS患者，治療后實用聽力的保存率只有 31.3%[14]。Chien 等[39]報道，接受 CyberKnife治療后，即便是小型VS，也會有8.6%的概率出現(xiàn)急性感音神經(jīng)性聽力損失（ASHL）。Han等人[15]提出，SRS治療后出現(xiàn)的急性聽力下降可能與腫瘤假性增生引起的一過性內(nèi)聽道壓力增高有關(guān)。另有報道表明，患者年齡和聽力分級對SRS治療后實用聽力保存亦有影響。Boari等人[40]通過對379例聽神經(jīng)瘤患者進行了長期隨訪（平均75.7個月，中位69.5個月，最少36個月以上）發(fā)現(xiàn)：GKRS對治療前聽力達(dá)到GR-I級的患者的聽力保存率可達(dá)到71%。對于聽力在GR-I級的55歲以下VS患者，即使經(jīng)歷長達(dá)10年的隨訪，實用聽力保存率仍可高達(dá)91%。

綜上可以看出，在VS患者癥狀出現(xiàn)早期做出診斷并通過合理的放射方案給予及時治療對于保存患者的實用聽力尤為重要。

2.3 VS患者接受SRS治療后的面神經(jīng)和三叉神經(jīng)損傷及其他并發(fā)癥發(fā)生率

應(yīng)用SRS技術(shù)治療VS可達(dá)到較高的面神經(jīng)和三叉神經(jīng)功能保存率，同時其他并發(fā)癥的發(fā)生率也很低。據(jù)Han等[15]總結(jié)報道，VS患者接受SRS治療后的總體面神經(jīng)功能保存率可達(dá)到94-100%，三叉神經(jīng)功能保存率可達(dá)到92-100%。Nguyen等[41]應(yīng)用薈萃分析總結(jié)了228例接收FSRT治療的VS患者的治療結(jié)果，F(xiàn)SRT治療后的面神經(jīng)功能保存率為97%，三叉神經(jīng)功能保存率為98%。Ellenbogen等[42]隨訪了接收μMLC LINAC治療的50例VS患者，中位隨訪時長5.8年（1.4-9.2年），發(fā)現(xiàn)新發(fā)面神經(jīng)和三叉神經(jīng)損傷的出現(xiàn)概率均為4%。Tucker等[16]報道GKRS治療VS后，眩暈或平衡障礙出現(xiàn)的概率為7.7%，腦積水出現(xiàn)的概率為1.92%。Boari等[40]同樣報道了GKRS治療VS后的并發(fā)癥發(fā)生率較低，大多為治療前存在癥狀的一過性加重。并且治療前有眩暈、平衡障礙、面神經(jīng)或三叉神經(jīng)受累癥狀的患者在接受治療后，上述癥狀可能會有所改善或消失，然而對耳鳴癥狀的緩解較差。最近的一項回顧性研究[20]顯示，應(yīng)用LINAC放射手術(shù)治療VS的64例患者中，37.5%的患者可出現(xiàn)急性并發(fā)癥，20%的患者出現(xiàn)慢性并發(fā)癥，所有出現(xiàn)并發(fā)癥的患者中，50%為一過性癥狀；在出現(xiàn)慢性并發(fā)癥的患者中，84%為永久性并發(fā)癥。

目前絕大多數(shù)研究認(rèn)為腫瘤大小、邊緣劑量和既往手術(shù)史是影響SRS治療后面神經(jīng)或三叉神經(jīng)功能的獨立因素[43-45]。Yang等[46]薈萃分析了23篇文章涵蓋2204例接受GKRS治療的VS患者資料，發(fā)現(xiàn)GKRS治療后面神經(jīng)功能的總體保存率為96.2%。其中年齡在60歲以下、腫瘤體積小于1.5ml的接受邊緣劑量低于13Gy的患者具有更高的面神經(jīng)保存率。Sughrue等[47]薈萃分析了5631例腫瘤體積小于2.5 ml的VS患者的SRS治療結(jié)果，發(fā)現(xiàn)邊緣劑量大于13Gy時更容易出現(xiàn)三叉神經(jīng)損傷。邊緣劑量與腦積水的出現(xiàn)并無關(guān)聯(lián)，但邊緣劑量大于13Gy時，出現(xiàn)腦水腫并發(fā)癥的患者更傾向需接受腦室腹腔分流。

2.4 VS患者接受SRS治療后的生活質(zhì)量

對于任何疾病來說，治療后的長期生活質(zhì)量都是選擇治療方式和評估治療手段優(yōu)越性的重要前提。大量病例隨訪資料表明，SRS治療對于符合其適應(yīng)證的患者相比于其他治療方式在改善患者治療后的長期生活質(zhì)量方面具有明顯的優(yōu)勢。Berkowitz等[48]報道VS患者在接受GKRS治療平均5年后具有與正常人群相似的生活質(zhì)量，在治療后的常見并發(fā)癥中最影響生活質(zhì)量的是眩暈和平衡障礙，其次是聽力障礙。Carlson等[49]做了一項國際多中心橫斷面調(diào)查問卷研究，該研究收集了1998至2008年11年間的642名散發(fā)VS患者關(guān)于生活質(zhì)量的量表（Penn Acoustic Neuroma Quality-of-Life Scale，PANQOL），這642名患者均因小至中等大小的散發(fā)性VS接受或保守觀察，或SRS，或MS的治療。填寫問卷的時間為治療后平均7.7年。研究發(fā)現(xiàn)，接受保守觀察或SRS治療患者的PANQOL總分以及在面部運動功能、平衡和疼痛幾個分項上的得分均要優(yōu)于接受顯微手術(shù)的患者。

3 VS治療方式選擇的變化趨勢及現(xiàn)狀

VS最佳治療方案的選擇爭議較多，需充分評估腫瘤大小、發(fā)病類型、并發(fā)癥嚴(yán)重程度等因素，同時綜合考慮患者的年齡、身體狀態(tài)、患者意愿以及診療機構(gòu)的技術(shù)條件等，才能制定科學(xué)合理的個體化解決方案。目前對于不同情況VS的治療方案選擇尚缺乏共識性的標(biāo)準(zhǔn)或統(tǒng)一的指南性文件。Bassel等[50]于2018年通過美國國家腫瘤數(shù)據(jù)庫收集了2004年-2014年共11年間診斷為VS的共22290例患者的病例資料進行橫斷面研究，總結(jié)了VS治療方式的轉(zhuǎn)變趨勢，發(fā)現(xiàn)11年間有71.8%的患者接受了MS或SRS治療，有28.2%的患者選擇了保守觀察。隨著時間推移，越來越多的直徑小于1cm的腫瘤接受了保守觀察。腫瘤直徑大于2cm的患者更多的接受了顯微手術(shù)治療。腫瘤直徑在1-2cm之間的病例接受SRS治療的數(shù)量要高于接受手術(shù)的病例數(shù)量，且在11年間基本保持穩(wěn)定趨勢。其中大學(xué)附屬的研究型醫(yī)療機構(gòu)更傾向于選擇MS治療，私立醫(yī)療機構(gòu)更傾向于選擇SRS治療，并且近年來LINAC的應(yīng)用比例正逐漸超過GKRS的應(yīng)用比例。Abou-AI-Shaar等[51]系統(tǒng)分析對比了163例VS病人的治療費用，其中116例接受MS治療，47例接受SRS治療。對比發(fā)現(xiàn)MS組病人的治療費用是SRS組病人治療費用的4倍左右。同時這兩組病人在年齡、腫瘤大小，接受治療前Koos分級等方面均有顯著差異。說明這兩種治療方式在適應(yīng)證選擇方面是有很大差異的。Mayke等[52]于近期對來自11個不同國家的36位側(cè)顱底外科醫(yī)生進行問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)大家對于體積較小或局限于內(nèi)聽道內(nèi)的Koos1級VS的治療意見相對統(tǒng)一，有84%的醫(yī)生建議保守觀察配合定期MRI復(fù)查。而對于中至大型VS（Koos2-4級），醫(yī)生們在治療方式的選擇上比較多樣化。治療辦法可選擇保守觀察MRI隨訪，MS、SRS或FSRT等等。這些治療方式上的不統(tǒng)一給VS患者的治療結(jié)果、生活質(zhì)量及治療費用等方面均帶來的一系列的不確定性。

4 SRS治療不同大小聽神經(jīng)瘤優(yōu)劣勢分析及適應(yīng)證探討

4.1 中小型VS的SRS治療策略考量

從以上SRS對VS療效的綜述中，我們不難看出腫瘤體積的大小是影響VS治療方式選擇的核心因素。就目前多數(shù)文獻(xiàn)報道的研究結(jié)果來看，對于直徑在2cm以內(nèi)的VS（Koos1-2級），推薦的治療方式首先為保守觀察，其次為SRS治療。Chien等[39]最近提出：對于體積小于1.45ml的腫瘤，是否具有實用聽力是決定治療方式的主要因素。對于有實用聽力的患者應(yīng)選擇暫時保守觀察，因為無論MS還是SRS都有可能提前引發(fā)患者聽力下降的出現(xiàn)。隨訪結(jié)果顯示，激進的治療手段相比于保守觀察并不能使這部分患者獲得聽力或生活質(zhì)量上的顯著改善。而對于無實用聽力的患者則可根據(jù)其意愿及其他綜合因素，如年齡、全身系統(tǒng)疾病狀況等，選擇SRS治療或手術(shù)治療。對于體積在1.45-3ml之間的腫瘤，無論是否具有實用聽力，都應(yīng)選擇更積極的治療方式。這樣可以預(yù)防其他并發(fā)癥的進一步出現(xiàn)，降低腫瘤的治療難度，增加手術(shù)全切除的成功率，提高SRS治療的瘤體控制率，降低治療后的復(fù)發(fā)率，對改善患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量有益。

4.2 大型VS的SRS治療策略考量

目前對于中大型VS（Koos3-4級）尤其是大型VS的治療方式選擇仍然是爭論最多的研究領(lǐng)域之一。由于腫瘤繼續(xù)生長可能帶來致死性并發(fā)癥，因此保守觀察已不再適用于這部分患者。目前針對大型VS的治療策略包括：首選SRS治療、腫瘤全切術(shù)（Gross total resection，GTR）、次全切除術(shù)（Subtotal resection，STR）直接追加或觀察復(fù)發(fā)后補充SRS治療等[44]。

4.2.1 手術(shù)治療：據(jù)統(tǒng)計顯示，GTR或STR治療大型VS的顱神經(jīng)損傷概率可高達(dá)6%。同時，STR后殘留瘤體繼續(xù)增長而需進一步治療的概率高達(dá)53%以上[44]。因此如何保存顱神經(jīng)功能，最大限度改善患者術(shù)后生活質(zhì)量仍是側(cè)顱底及神經(jīng)外科醫(yī)生的一項巨大挑戰(zhàn)。

4.2.2 首選SRS治療：應(yīng)用SRS作為大型VS的首選辦法同樣存在較大爭議。主要爭議點在于腫瘤控制率以及照射后腫瘤一過性水腫增大導(dǎo)致周圍神經(jīng)壓迫、或出現(xiàn)腦積水等并發(fā)癥不確定性。Frischer等[32]經(jīng)過對557例接受GKRS治療的包含全部Koos分級的VS患者的長期隨訪，建議將SRS作為中小型VS患者的首選治療方式。同時指出對于沒有嚴(yán)重顱內(nèi)并發(fā)癥的大型VS，SRS仍可作為有效的治療辦法，取得與中小型VS接近的瘤體控制率，然而治療后出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險會顯著升高，因此對于這部分患者更應(yīng)綜合評估各方面因素（年齡、身體狀態(tài)、系統(tǒng)疾病、經(jīng)濟能力、患者意愿等），慎重把握其治療的適應(yīng)證。而對于已出現(xiàn)腦干壓迫癥狀或腦積水的患者，手術(shù)治療是最直接有效的解除癥狀的治療辦法。Bailo等[14]報道了GKRS治療59例直徑大于2.5cm的VS的經(jīng)驗，平均隨訪時長79.4個月，治療前腫瘤平均大小5.98ml（最大14.3ml）?？傮w腫瘤控制率達(dá)到98.3%。最末次隨訪結(jié)果顯示86.4%的患者瘤體縮小。5.1%的患者出現(xiàn)新發(fā)永久性面癱，6.8%出現(xiàn)新發(fā)或加重的三叉神經(jīng)損害癥狀。18.5%的患者出現(xiàn)新發(fā)腦積水，需行腦室腹腔分流術(shù)。治療前腫瘤大小與治療后腦室擴大相關(guān)。實用聽力的總體保存率為31.3%。因此，他們認(rèn)為盡管GKRS對大型VS的控制率要略低于中小型VS。但其仍提供了與手術(shù)切除相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?，且其對面神?jīng)和聽功能的保存率要優(yōu)于手術(shù)治療。SRS對于不適合手術(shù)或不愿接受手術(shù)治療的患者來說是一個很好的替代辦法。

4.2.3 STR后直接追加或觀察復(fù)發(fā)后補充SRS治療：Daniel等[53]隨訪了32例大型VS患者，平均腫瘤體積12.5ml（1.47-34.9ml），接受STR后應(yīng)用GKRS行補充治療。手術(shù)后面神經(jīng)保存率100%，聽功能保存率94.1%。手術(shù)后平均觀察時長為6.3個月（3.8-13.9個月）。GKRS前瘤體平均體積為3.5ml（0.5-12.8ml），GKRS后平均隨訪24個月（3-60個月），聽功能和面神經(jīng)功能與手術(shù)后及GKRS治療前相比未受影響。瘤體控制率為90.6%。因此，他們認(rèn)為對于大型VS患者，STR后追加GKRS治療可以達(dá)到與單純GKRS治療中小型VS相當(dāng)?shù)牧鲶w控制率。對于面神經(jīng)和聽功能的保存率也很高。但這些結(jié)果仍需更長時間隨訪來進一步確認(rèn)。Eric等[54]也通過對160例STR后殘留或復(fù)發(fā)而接受GKRS治療的VS患者的病例資料分析提出，最大限度的切除腫瘤后追加GKRS是治療大型VS的有效方法。由于手術(shù)殘余腫瘤體積是補充GKRS治療后腫瘤復(fù)發(fā)的一個重要的提示指標(biāo)，因此在保證正常腦組織及神經(jīng)結(jié)構(gòu)安全的情況下最大限度的切除腫瘤仍是MS治療大型VS的主要目標(biāo)。

5 總結(jié)與展望

本文分別從不同情況下的瘤體控制率、實用聽力保存率、面神經(jīng)及三叉神經(jīng)保存率、腦水腫及其他并發(fā)癥的發(fā)生率等幾方面綜述了近年來SRS或FSRT技術(shù)治療VS的療效和相關(guān)影響因素，分析了SRS在不同腫瘤體積情況下治療VS的優(yōu)勢及劣勢，總結(jié)和呈現(xiàn)了目前國際上應(yīng)用SRS治療VS適應(yīng)癥選擇的最新策略。

目前國內(nèi)外關(guān)于VS治療方式選擇方面的文獻(xiàn)報道達(dá)成的共識可總結(jié)如下：（1）對于局限于內(nèi)聽道或體積小于1.45ml的VS，是否具有實用聽力是決定治療方式的主要因素。對于有實用聽力的患者應(yīng)選擇暫時保守觀察配合MRI周期性隨訪。（2）對于無實用聽力、腫瘤直徑在3cm以內(nèi)(Koos3級)且無其他顱內(nèi)并發(fā)癥的患者，SRS治療可與MS治療一樣，作為首選治療方式。SRS治療更適合不愿接受手術(shù)治療、經(jīng)濟困難、高齡或身體狀況不能耐受全身麻醉的患者。（3）對于已出現(xiàn)腦干壓迫或腦積水癥狀的VS患者，手術(shù)治療是最直接有效的解除癥狀的治療辦法。這類患者不適合接受SRS治療。（4）對于沒有嚴(yán)重顱內(nèi)并發(fā)癥的大型VS(Koos4級)，SRS仍可作為不適合或不愿接受手術(shù)治療患者的有效治療辦法，取得與中小型VS接近的瘤體控制率，但并發(fā)癥發(fā)生率會顯著升高。（5）對于身體條件能夠耐受手術(shù)的大型VS患者，如腫瘤累及重要神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，采取STR后追加SRS治療可以達(dá)到與單純SRS治療中小型VS相當(dāng)?shù)牧鲶w控制率。對于面神經(jīng)和聽功能的保存率也很高。但由于手術(shù)殘余腫瘤體積是補充SRS治療后腫瘤復(fù)發(fā)的重要影響因素，因此在保證正常腦組織及神經(jīng)結(jié)構(gòu)安全的情況下最大限度的切除腫瘤仍然尤為重要。（6）對于保守觀察后進展、MS后復(fù)發(fā)或SRS后復(fù)發(fā)的VS，SRS仍可作為安全有效的補充治療手段。SRS治療對于符合其適應(yīng)證的患者相比于MS治療在治療費用及改善患者治療后的長期生活質(zhì)量方面具有明顯的優(yōu)勢。

在總結(jié)SRS治療VS相關(guān)進展的同時，我們還發(fā)現(xiàn)了目前研究中存在的一系列問題。首先：目前對于VS的診療和預(yù)后評估尚缺乏規(guī)范的體系。如，現(xiàn)有研究中對VS體積的測量單位缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、對腫瘤控制和復(fù)發(fā)的定義存在差異、對于聽力及面神經(jīng)功能的評價指標(biāo)選擇不一等。其次：現(xiàn)有回顧性研究的隨訪時長仍然不足以完整和充分的評估SRS對VS的療效，且各研究報道之間選取的時長標(biāo)準(zhǔn)差異較大。最后，目前尚沒有關(guān)于SRS對VS療效方面的大型前瞻性隊列型研究報道。這些都給科學(xué)系統(tǒng)的總結(jié)評估SRS療效帶來了極大難度。但是，以上這些并不會成為影響SRS作為治療VS最有效手段的核心矛盾。對于VS的治療，今后的努力方向應(yīng)從加強國際合作、促進統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)制定、規(guī)范隨訪數(shù)據(jù)采集和設(shè)計前瞻性研究等幾方面入手，這樣才能更準(zhǔn)確的定位SRS技術(shù)在治療VS中的地位和作用。