新型冠狀病毒肺炎流行期間兒童心肌炎患者管理建議

中國研究型醫(yī)院學(xué)會心血管影像專業(yè)委員會兒科學(xué)組

自2019年12月爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)疫情，來勢兇猛，已成為國際關(guān)注的公共衛(wèi)生突發(fā)事件。截至2020年3月2日24時，我國累計確診病例80 151人，現(xiàn)有重癥病例6 806人，累計死亡病例2 943人[1]。目前全球已有63個國家和地區(qū)出現(xiàn)確診病例8 867例，且仍在持續(xù)增加中。隨著感染病例不斷增多，兒童罹患COVID-19的病例報道也逐漸增多，有報道最小年齡的COVID-19患兒為出生后30 h新生兒[2-3]。兒童的防控和診治形勢仍然嚴(yán)峻。

COVID-19是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的[2]，傳染性強，所有人群包括兒童普遍易感。研究報道發(fā)現(xiàn)成人COVID-19病例更易發(fā)生于既往有基礎(chǔ)疾病者(如高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病等),且該部分患者易轉(zhuǎn)至重癥，研究發(fā)現(xiàn)約有12%的患者合并有嚴(yán)重心肌損害，有專家推測危重的COVID-19有部分病因可能為感染后出現(xiàn)暴發(fā)性心肌炎[4]。

COVID-19患兒的臨床癥狀主要為發(fā)熱、咳嗽、乏力、呼吸困難等，胸部早期以多發(fā)小片狀影及間質(zhì)改變?yōu)橹?，并迅速進展至雙肺多發(fā)磨玻璃影[5]。

心肌炎是兒童最常見的心肌損傷性疾病，是心臟的特異性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，主要由各種病原體，尤其病毒感染及感染后持續(xù)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致[6]。嚴(yán)重的心肌炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致惡性心律失常、急性心力衰竭、心源性休克和猝死。心肌炎的患兒主要的臨床表現(xiàn)為輕度呼吸困難(主要表現(xiàn)為長出氣)、乏力、胸痛、胸悶等。目前雖然兒童罹患COVID-19的病例少于成人，重癥病例相對少，但是如心肌炎恢復(fù)期患兒合并COVID-19，或COVID-19患兒合并急性心肌炎，二病臨床表現(xiàn)有相似之處，且SARS-CoV-2易引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，可進一步加重心肌損傷，易使疾病轉(zhuǎn)至重癥?；谶@一特點及目前的嚴(yán)峻防控形勢，結(jié)合心肌炎兒童的臨床特點，根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的疾病診治方案[5]、兒童2019新型冠狀病毒感染的診治指南[2]、2019-nCoV病毒感染流行期間兒童分級防控建議[7]，中國研究型醫(yī)院學(xué)會心血管影像分會兒科學(xué)組組織了國內(nèi)該領(lǐng)域的主要專家提出心肌炎患兒的臨床管理建議。

1 SARS-CoV-2感染的心肌炎患兒流行病學(xué)特點的特殊性

COVID-19的病原體為SARS-CoV-2，是β屬冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，為RNA病毒。SARS-CoV-2的傳染性強，主要的傳播途徑為飛沫傳播及接觸傳播，在相對封閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在氣溶膠傳播的可能[5]。

傳播源主要為SARS-CoV-2感染患者，無癥狀感染者也可能成為傳染源。所有人群均對SARS-CoV-2易感，研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2的傳播與年齡、性別、種族無明顯相關(guān)，兒童及孕產(chǎn)婦均為SARS-CoV-2的易感人群[8]。心肌炎患兒由于其心肌存在水腫、炎癥細(xì)胞滲出、纖維化等問題[9]，氧需求較同齡健康兒升高，長期佩戴口罩有乏氧加重心肌損傷的可能；由于兒童，特別是新生兒及嬰幼兒需有成人密切的照顧與看護，屬于家庭聚集人員，且家庭環(huán)境多為近距離小空間，一旦出現(xiàn)感染，易發(fā)生家庭聚集性發(fā)病，因此，需對兒童的看護人員進行嚴(yán)格的流行病學(xué)調(diào)查。

2 SARS-CoV-2感染加重心肌炎患兒心肌損傷的機制

研究表明，有10%～12%的COVID-19病例提示有心肌損傷表現(xiàn)[4,10]，一些患者會在肺部情況基本穩(wěn)定，甚至改善的情況下，突然發(fā)生循環(huán)衰竭從而導(dǎo)致猝死。這與中東呼吸綜合征冠狀病毒爆發(fā)時重癥患者的心肌損傷表現(xiàn)相似[11]。

COVID-19患者出現(xiàn)心肌損傷的原因可能與心肌細(xì)胞及心血管內(nèi)皮細(xì)胞高度表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)有關(guān)，有研究認(rèn)為SARS-CoV-2可以與ACE2結(jié)合，使該蛋白大量降解，導(dǎo)致ACE2/血管擴張肽(Ang1-7)/Mas軸的心血管保護作用下調(diào)[12-16]。其次心肌對急性缺氧敏感，心肌炎患兒由于心肌已存在的(水腫、炎癥浸潤、纖維化等)病理改變，導(dǎo)致其對缺氧尤為敏感，缺氧可導(dǎo)致心肌能量代謝障礙，嚴(yán)重者可導(dǎo)致廣泛心肌細(xì)胞壞死，出現(xiàn)缺血性心肌炎癥，加重心肌炎患兒原有的心肌損傷；另外，SARS-CoV-2感染誘發(fā)的炎癥因子風(fēng)暴也可直接損傷心肌。

3 心肌炎患兒COVID-19臨床及診斷要點

3.1 兒童COVID-19居家防護指導(dǎo) 目前報道的一組COVID-19患兒多癥狀較輕[5]，較少轉(zhuǎn)為危重癥，專家組認(rèn)為可能與以下幾點因素有關(guān)：(1)目前大部分兒童均處于假期期間，避免了兒童之間大范圍相互接觸；而且心肌炎患兒家長多較注意防護，避免患兒參加劇烈體育活動；心肌炎患兒對乏氧十分敏感，其癥狀常在商場等人群聚集處表現(xiàn)更明顯，因此在一定程度上遠(yuǎn)離人群，成為特殊的隔離。(2)目前報道的兒童COVID-19的病例中，仍以輕癥為主，心肌炎患兒可能表現(xiàn)為原有乏力或呼吸困難(長出氣)等癥狀較前輕度加重，如無明顯高熱不退或嚴(yán)重呼吸困難可能不會到醫(yī)院進行主動監(jiān)測導(dǎo)致漏診。(3)有研究認(rèn)為兒童對SARS-CoV-2可能有具有一定程度的非特異性免疫力，這可能是由于幾種可引起上呼吸道感染的冠狀病毒HCOV43、229E、NL63、HKU1均主要在兒童患者中流行，可發(fā)生在全年[17-18]，雖然HCoV-43和SARS-CoV-2在S蛋白S1亞基缺少同源性，但其融合區(qū)域S2亞基有幾個高度相似的區(qū)域。因此兒童長期暴露于HCOV和其他冠狀病毒的感染環(huán)境，可能產(chǎn)生了對冠狀病毒S2區(qū)域的體液免疫，因而在SARS-CoV-2流行期間具備了一定保護力。

居家環(huán)境與家庭成員防護措施：(1)居室保持清潔，溫度適宜，每日定時通風(fēng)，注意家庭物品消毒；(2)注意公共衛(wèi)生，避免共用毛巾、水杯，使用公筷公勺，避免咀嚼后喂食嬰幼兒(包括用口吹涼喂嬰幼兒食物)；(3)非必要情況盡量避免外出，外出盡量避免乘坐公共交通，盡可能遠(yuǎn)離他人；家庭成員外出返家后第一時間應(yīng)更換外出衣物并遵循七步洗手法認(rèn)真洗手；(4)避免接觸疑似或確診COVID-19患者；如外出人員接觸疑似或確診COVID-19患者后須嚴(yán)格隔離14 d，并避免接觸患兒;(5)患兒及其所有家庭成員如出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、胸悶加重、呼吸困難加重、嘔吐、腹瀉、乏力等表現(xiàn)時應(yīng)及時就醫(yī)[5,7,19]。

患兒防護措施：(1)非必要情況盡量避免外出，必須外出時盡量避免乘坐公共交通，1歲以上兒童應(yīng)佩戴口罩，注意觀察兒童有無呼吸困難等表現(xiàn)，避免發(fā)生窒息；1歲以下不能佩戴口罩的嬰兒如必須外出，建議與無防護的人保持距離。(2)正確洗手保證手衛(wèi)生，使用肥皂或醫(yī)用清潔劑在流動水下參照七步洗手法進行手部清潔，年長兒可獨立完成，幼兒由家長在清潔手部后協(xié)助完成；進食前、排便后、接觸分泌物后、戴口罩前、摘口罩后均應(yīng)認(rèn)真洗手[5,7,19-21]。(3)保持充足睡眠，規(guī)律作息，均衡營養(yǎng)。學(xué)會打噴嚏及咳嗽的正確姿勢，應(yīng)采用臂彎處遮擋口鼻，有紙或毛巾時應(yīng)用其遮住口鼻。

3.2 心肌炎患兒COVID-19臨床表現(xiàn)的特殊性 心肌炎多由呼吸道病毒或消化道病毒感染后引起，但其癥狀無特異性，與COVID-19的臨床表現(xiàn)難以區(qū)分。COVID-19患兒可無明顯癥狀，或出現(xiàn)發(fā)熱、以中低熱為主，干咳，部分患兒可有眼痛、鼻塞、流涕等上呼吸道感染癥狀；也有患兒出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀；小嬰兒及新生兒可表現(xiàn)為拒乳、懶動、反應(yīng)弱等表現(xiàn)[22-24]。成人病例資料顯示，重癥病例多在起病后1周左右出現(xiàn)呼吸困難，危重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、急性心肌損傷等；部分重癥患兒隨病情進展可出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難，呼吸、循環(huán)衰竭等表現(xiàn)。如無明確流行病學(xué)病史的心肌炎患兒，短期內(nèi)出現(xiàn)原有癥狀迅速加重，或有發(fā)熱、乏力、腹瀉等感染表現(xiàn)，應(yīng)警惕合并COVID-19可能。

3.3 心肌炎患兒COVID-19檢查

3.3.1 實驗室檢查 SARS-CoV-2核酸陽性是主要的確診方法，鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、糞便等標(biāo)本實時熒光RT-PCR檢測SARS-CoV-2核酸陽性，或病毒基因測序，與已知的SARS-CoV-2高度同源即為病原學(xué)陽性[5]。兒童尤其是小年齡兒童檢查的配合度較差，較難取到滿意的痰液及下呼吸道分泌物，主要依賴咽拭子檢查，可能會導(dǎo)致兒童SARS-CoV-2陽性率較成人偏低。已實施氣管插管患兒可采集下呼吸道分泌物提高陽性率。

血清學(xué)SARS-CoV-2檢查包括2019-CoV抗原及抗體檢測。SARS-CoV-2抗原檢測可用于感染后1～3 d的患兒，但對血清滴度要求高，故陽性率較低，可導(dǎo)致假陰性。SARS-CoV-2抗體檢測速度較快，但需要在感染7～14 d后進行，可能會錯過早期診療的時間窗。

兒童發(fā)病早期外周血白細(xì)胞總數(shù)多正常或降低，淋巴細(xì)胞計數(shù)減少，C反應(yīng)蛋白可正?；蛏?。嚴(yán)重者D-二聚體升高，外周血淋巴細(xì)胞數(shù)進行性減少。部分患者出現(xiàn)肝酶、肌酶和肌紅蛋白增高。

心肌炎患兒既往可存在心肌標(biāo)志物改變，包括肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白等。對于出現(xiàn)感染癥狀或既往癥狀加重的心肌炎患兒，應(yīng)完善心肌標(biāo)志物的檢查，由于COVID-19患兒亦可出現(xiàn)肌酶升高，因此應(yīng)重點關(guān)注肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白等相對心肌特異性標(biāo)志物的變化評估心臟受累的情況。

3.3.2 胸部影像學(xué)檢查 心肌炎患兒可伴有心臟擴大或心包積液等，對于出現(xiàn)感染癥狀或既往癥狀加重的心肌炎患兒，盡早完善胸部X線檢查，評估肺部情況及心臟外形。COVID-19早期呈現(xiàn)多發(fā)小斑片影及間質(zhì)改變，以肺外帶明顯。進而發(fā)展為雙肺多發(fā)磨玻璃影和(或)浸潤影，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺實變，胸腔積液少見[5]。兒童輕癥感染病例胸部CT可以無明顯異常病變。對于心肌炎患兒應(yīng)特別注意心胸比的變化，注意與既往胸片進行對比。通過胸部CT評估有無心包積液及心包積液變化。

3.3.3 心電圖及超聲心動圖檢查 SARS-CoV-2感染后心肌的受累主要表現(xiàn)為缺氧缺血性損傷，導(dǎo)致或加重心肌炎患兒的心肌損傷。因此對于心肌炎患兒，心電圖的檢查極其重要，特別要注意與既往的心電圖進行對比，為臨床醫(yī)師提供病情評斷和干預(yù)依據(jù)。

心肌炎患兒可存在心臟擴大和(或)心包積液等，因此對于疑似或確診SARS-CoV-2的心肌炎患兒需完善超聲心動圖檢查，評估心功能狀態(tài)，早期發(fā)現(xiàn)心功能惡化的情況，及時處理。

心電圖及超聲心動圖檢查操作的醫(yī)師需要注意個人防護和儀器設(shè)備的防護和消毒。

3.3.4 心臟磁共振檢查 心臟磁共振檢查(cardiac magnetic resonance，CMR)不僅能夠精確評估患兒心功能情況，能夠識別非常微小的心臟功能異常，而且能夠從組織學(xué)水平觀察到心肌水腫、炎癥細(xì)胞浸潤及心肌纖維化的情況，是評估心肌纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”。而且CMR無電離輻射，是心肌炎兒童評估心肌改變的理想的檢查手段，已成為病毒性心肌炎兒童的推薦檢查之一[9]。但由于檢查時間長，不適宜對危重癥患兒進行檢查。COVID患者的尸檢結(jié)果顯示肺部可出現(xiàn)纖維化的改變，但是對于心肌纖維化的進展情況尚無相關(guān)報道。以往的研究提示心肌炎兒童的心肌改變與病程、癥狀并不完全平行，恢復(fù)期的兒童仍可有心肌水腫存在[6,25]。因此推薦心肌炎患兒如合并SARS-CoV-2時建議在核酸檢查轉(zhuǎn)陰后進行CMR來評估心肌受累情況，并與感染前的檢查進行對比，評估有無新發(fā)的心肌水腫及心肌纖維化情況，及時調(diào)整治療方案。

CMR檢查在病毒核酸轉(zhuǎn)陰后進行，也不應(yīng)忽視個人防護及儀器設(shè)備的防護及消毒。

4 心肌炎患兒接觸或疑似或確診COVID-19的管理建議

4.1 心肌炎患兒疑似或確診COVID-19的一般管理 心肌炎患兒合并COVID-19如為無癥狀感染、輕癥或普通型，應(yīng)密切關(guān)注患兒生命體征，尤其是呼吸狀態(tài)及循環(huán)狀態(tài)情況，注意維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。保證充分熱量；予清淡、易消化而富含營養(yǎng)的飲食，少食多餐。

及時給予有效的氧療措施，包括鼻導(dǎo)管、面罩給氧和經(jīng)鼻高流量氧療。

居家隔離中應(yīng)注意臥床休息，保證充分熱量；注意予清淡、易消化而富含營養(yǎng)的飲食，少食多餐。

4.2 心肌炎患兒疑似或確診COVID-19的治療

4.2.1 針對病原學(xué)治療 抗病毒治療，根據(jù)病原學(xué)檢查的結(jié)果早期積極加用抗病毒治療；《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》中推薦的抗病毒藥物包括洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹和阿比多爾[5]。阿比多爾在目前兒童相關(guān)指南中沒有明確推薦。抗病毒藥物可能會引發(fā)心臟損傷，而且由于兒童各器官功能均未發(fā)育成熟，對藥物代謝可能產(chǎn)生影響，心肌炎患兒本身可能存在心肌基礎(chǔ)病變，特別是存在心肌纖維化的兒童，要特別警惕藥物相關(guān)的心肌損傷加重。目前推薦的COVID-19治療方案中大部分抗病毒藥物的兒童應(yīng)用經(jīng)驗均較少。洛匹那韋/利托那韋與抗心律失常藥物如胺碘酮、利多卡因、普羅帕酮等合用時可產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如尖端扭轉(zhuǎn)型室速等；該藥最常見的不良反應(yīng)為嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，兒童由于代謝能力差，極易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，進一步加重心律失常的風(fēng)險，因此需格外注意藥物之間的相互作用[26]。磷酸氯喹也是目前方案中推薦的藥物，但該藥可抑制竇房結(jié)、延長Q-T間期導(dǎo)致心律失常，嚴(yán)重者可出現(xiàn)阿斯綜合征，尖端扭轉(zhuǎn)型室速，或誘發(fā)心肌病，應(yīng)慎用于心肌炎患兒，尤其慢性心肌炎進展至心肌病的患兒。磷酸氯喹也不建議與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(包括阿奇霉素、紅霉素、環(huán)酯紅霉素、琥乙紅霉素等)，可延長Q-T間期出現(xiàn)致命心律失常[27]。

營養(yǎng)心肌治療，主要包括磷酸肌酸鈉及大劑量維生素C。磷酸肌酸鈉通過提升外源性三磷酸腺苷來維持患者體內(nèi)ATP水平，同時磷酸肌酸鈉可以通過開放合成通路和減少分解作用，避免肌纖維膜受到缺血性損傷，同時亦可維持細(xì)胞的高能磷酸化合物水平、增強氧自由基清除能力，達(dá)到減少心肌細(xì)胞損傷的主要作用[28-29]。心肌炎患兒合并COVID-19時應(yīng)特別注意磷酸肌酸鈉的應(yīng)用。維生素C可增強機體氧自由基清除能力并發(fā)揮心肌線粒體保護作用，同時抑制炎性細(xì)胞進一步釋放超氧化自由基，增強磷酸肌酸鈉的心肌保護作用[30]。因此對心肌炎合并SARS-CoV-2的患兒建議早期應(yīng)用大劑量維生素C治療。

減輕心臟負(fù)荷及改善心肌缺血藥物，部分心臟擴大和(或)心臟核磁共振提示存在心肌纖維化的心肌炎患兒治療方案中可能會應(yīng)用到利尿劑、ACEI、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker,ARB)類藥物來改善心臟功能。注意心肌炎患兒的循環(huán)狀態(tài)，循環(huán)狀態(tài)穩(wěn)定時可暫時不調(diào)整利尿劑的用量；如出現(xiàn)呼吸急促、心率增快或肢體水腫時，提示循環(huán)狀態(tài)不穩(wěn)定，病情可能進展，應(yīng)注意早期加強利尿劑的用量。ACEI及ARB類藥物主要是通過負(fù)性調(diào)節(jié)RAAS(renin-angiotensin-aldosteron system)系統(tǒng)來保護心血管系統(tǒng)，并通過調(diào)劑免疫細(xì)胞的趨化、運動等調(diào)節(jié)各種細(xì)胞因子，以及干預(yù)心肌細(xì)胞凋亡來逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)[31]。有研究認(rèn)為SARS-CoV-2感染的患者可出現(xiàn)肺組織和心肌組織ACE2表達(dá)降低使RAAS系統(tǒng)過度激活，因此不建議SARS-CoV-2患兒立刻更換或停用ACEI/ARB類藥物。但也有研究認(rèn)為ACEI/ARB類藥物會導(dǎo)致ACE2表達(dá)增加從而增加SARS-CoV-2感染的概率[32]。這些研究目前都缺乏足夠的研究數(shù)據(jù)。目前尚無應(yīng)用ACEI/ARB類藥物會增加SARS-CoV-2感染的相關(guān)證據(jù)，因此對于心臟擴大和(或)心臟核磁共振提示存在心肌纖維化的心肌炎患兒仍然建議暫不調(diào)整原有治療方案，但應(yīng)注意加強生命體征監(jiān)測。

免疫調(diào)節(jié)治療主要包括糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白和SARS-CoV-2感染恢復(fù)期患者特異性血漿。全心肌水腫和(或)心包積液的心肌炎患兒早期可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素以減輕心肌炎的免疫損傷[33]，但多在短期內(nèi)減?；蛐┝烤S持。因此如有合并COVID-19的患兒應(yīng)注意評估病情，在重癥、危重癥及病情進展時可酌情短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；靜脈丙種球蛋白通過被動免疫機制清除病毒，通過抑制細(xì)胞免疫過度活化抑制炎癥反應(yīng)，對于重癥心肌炎患兒免疫球蛋白是疾病急性期常規(guī)治療[34]，對合并COVID-19的患兒可根據(jù)方案建議應(yīng)用丙種球蛋白治療，輸注過程應(yīng)注意輸注速度，避免加重心臟負(fù)荷。SARS-CoV-2特異血漿制品適用于病情進展較快、重型、危重型患者，《新冠肺炎康復(fù)者恢復(fù)期血漿臨床治療方案(試行第二版)》[35]推薦劑量為4～5 mL/kg，目前臨床應(yīng)用效果良好，但沒有關(guān)于兒童的相關(guān)報道。

創(chuàng)傷性器械治療，包括機械通氣、血液凈化和體外膜肺氧合，其中體外膜肺氧合在危重型患者治療中發(fā)揮了巨大作用。心肌炎患兒由于既往存在的心肌病變，在感染SARS-CoV-2后出現(xiàn)疾病快速進展的可能性大，心臟的代償能力欠佳，因此出現(xiàn)疾病進展時可適當(dāng)提前干預(yù)措施，應(yīng)特別注意各種有創(chuàng)操作的并發(fā)癥。