女性急性心肌梗死的研究進(jìn)展

許鈺琳 綜述 陳劍玲 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 遵義 563000

目前，全世界心血管疾病的發(fā)病率和死亡率逐年上升的主要原因之一，仍是AMI[1-2]?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2018》指出，在中國(guó)，城市和農(nóng)村居民AMI死亡率總體仍然呈現(xiàn)攀升態(tài)勢(shì)，并且從2005 年開(kāi)始，AMI 患者的死亡率呈現(xiàn)出快速上升的趨勢(shì)，且女性患者死亡率有超過(guò)男性患者的趨勢(shì)[3]。根據(jù)美國(guó)的調(diào)查顯示，從2006 至2016 年，美國(guó)AMI 患者死亡率雖整體呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但女性每年因心血管疾病而死亡的比例仍然高于男性[1-2]。這表明，性別因素導(dǎo)致了AMI 患者預(yù)后和轉(zhuǎn)歸的差異。因此，本文將對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外女性AMI 的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為臨床診療提供參考依據(jù)。

1 危險(xiǎn)因素

1.1 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素 研究已明確AMI 的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，如年齡、吸煙、高脂血癥、肥胖、糖尿病、高血壓病等是主要危險(xiǎn)因素[4-5]，但不同性別亦有所差異。(1)年齡：在全世界，女性AMI 的總發(fā)病率低于男性，發(fā)病年齡平均比男性晚10年[6-8]，這可能與更年期的性激素變化有關(guān)。在中國(guó)，51～60歲為男性AMI 發(fā)病的高峰年齡，而61～70 歲則是女性AMI 發(fā)病的高峰年齡。(2)吸煙：作為AMI 獨(dú)立的確切危險(xiǎn)因素，已有大量研究表明，吸煙可顯著增加AMI的發(fā)病率及死亡率[9]。吸煙可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，且煙草(如尼古丁等成分)對(duì)女性患者造成的損傷程度遠(yuǎn)大于男性患者[10]。(3)肥胖、糖尿病、脂代謝異常：國(guó)外一項(xiàng)薈萃分析顯示：肥胖是女性AMI 的主要危險(xiǎn)因素之一，可使其發(fā)病率增加約3 倍[11]。同時(shí)，糖尿病在女性患者中是比在男性患者中更強(qiáng)的急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的危險(xiǎn)因素。在52個(gè)國(guó)家中的INTERHEART 研究[12]顯示，合并糖尿病的女性罹患心肌梗死的可能性是非糖尿病女性的4.3倍。相比之下，合并糖尿病的男性罹患心肌梗死的可能性是非糖尿病男性的2.7倍[6]，這說(shuō)明性別及合并糖尿病等均是造成心肌梗死發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。除肥胖及糖尿病外，脂質(zhì)代謝異常也是冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化的重要病理環(huán)節(jié)[13]，高密度脂蛋白的降低和甘油三酯的升高對(duì)女性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)具有一定的影響，且血脂中升高的總膽固醇和低密度脂蛋白對(duì)小于65 歲女性患者的心臟死亡事件有一定的預(yù)測(cè)性。(4)高血壓：高血壓是AMI發(fā)生與發(fā)展的最為重要的危險(xiǎn)因素之一，主要通過(guò)增加冠狀動(dòng)脈管壁的壓力，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。國(guó)內(nèi)有學(xué)者的研究結(jié)果表明女性AMI 患者合并高血壓的發(fā)病率明顯高于男性患者[14]。而在INTERHEART 研究[12]中也表明，相對(duì)于男性而言，高血壓同女性AMI 的相關(guān)性更強(qiáng)，表現(xiàn)為高血壓在男性心肌梗死的人群歸因危險(xiǎn)度為19.5%，而在女性中則高達(dá)36%。同時(shí)，TAN 等[15]的研究顯示，血壓水平高低可在一定程度上預(yù)測(cè)AMI 患者的預(yù)后。

1.2 高尿酸血癥和高同型半胱氨酸血癥 近年來(lái)，高尿酸血癥和高同型半胱氨酸血癥被確定為AMI發(fā)展的新危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥與多種疾病具有相關(guān)性，例如高血壓、高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征和腎臟疾病等，而所有上述因素均可導(dǎo)致CHD 發(fā)病率和全因死亡率的增加[16]。血尿酸升高誘發(fā)CHD 的機(jī)制可能與血管內(nèi)皮功能受損、誘發(fā)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)引發(fā)高血壓等有關(guān)。國(guó)內(nèi)針對(duì)絕經(jīng)前女性患者的研究指出，高尿酸血癥是該人群中獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[17]。在另外一項(xiàng)研究報(bào)道中，在對(duì)高尿酸血癥和CHD 患者進(jìn)行平均16.4 年的隨訪中發(fā)現(xiàn)上述兩種疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立顯著相關(guān)，血尿酸每升高 59.5 μmol/L，CHD 死亡危險(xiǎn)性男性增加48%，女性增加126%[18]。同型半胱氨酸和尿酸的升高均可作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19-20]，且近年來(lái)其升高趨勢(shì)在女性患者中顯得尤為重要。有研究顯示，葉酸和維生素B12 在調(diào)節(jié)同型半胱氨酸代謝過(guò)程中起著非常重要的作用，二者水平的降低與冠狀動(dòng)脈疾病的相關(guān)性十分顯著[21]。同時(shí)，在有AMI 風(fēng)險(xiǎn)的患者中檢測(cè)同型半胱氨酸表達(dá)水平的上調(diào)有望作為早期AMI 檢測(cè)的非侵入性生物標(biāo)記手段[22]。

1.3 社會(huì)心理因素 社會(huì)心理因素已日益成為AMI 后冠狀動(dòng)脈事件和不良心血管事件的危險(xiǎn)因素。大規(guī)模的流行病學(xué)試驗(yàn)表明，社會(huì)心理因素對(duì)于女性AMI 同樣起著不可忽視的作用，BUCHOLZ 等[23]針對(duì)美國(guó)和西班牙因AMI 住院的且≤55 歲的患者進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，在其社會(huì)心理因素方面的對(duì)比中，體現(xiàn)出顯著的性別差異，與年輕男性相比，社會(huì)心理因素在預(yù)后較差的年輕女性患者中發(fā)揮了更大的作用。在INTERHEART 研究[12]中，心理危險(xiǎn)因素的暴露會(huì)使女性AMI 的患病風(fēng)險(xiǎn)增加約3.5 倍。TATISHVILI 等[24]對(duì)患有ACS 的患者通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查的形式進(jìn)行抑郁癥篩查發(fā)現(xiàn)，與男性相比，住院治療ACS 的女性具有更多的認(rèn)知和軀體抑郁癥狀，早期發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀將有助于降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并改善ACS的結(jié)局。此外，精神壓力尤其會(huì)誘發(fā)心肌缺血并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，并且可能會(huì)導(dǎo)致不利的健康行為(例如治療依從性差)，這在VIRGO 等[25]研究中體現(xiàn)為年輕女性AMI患者獲得更高的壓力知覺(jué)評(píng)分，且女性較高的壓力與AMI 后恢復(fù)較差有關(guān)。

1.4 性激素 女性性激素的差異和ACS 的關(guān)系已經(jīng)被廣泛研究過(guò)，但其機(jī)制仍不完全清楚。傳統(tǒng)意義上，絕經(jīng)后女性由于失去了內(nèi)源性雌激素對(duì)冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮的保護(hù)作用，導(dǎo)致罹患CHD 風(fēng)險(xiǎn)增加[26]。然而，遺憾的是雌激素/孕激素替代研究(HERS)和女性健康倡議(WHI)都得出結(jié)論，雌激素加孕激素的治療方法并不能降低CHD 事件的發(fā)生率[27-28]。對(duì)于冠狀動(dòng)脈事件的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防，也不推薦聯(lián)合使用絕經(jīng)后激素替代療法，對(duì)于患有ACS 的女性應(yīng)停止使用。

2 臨床表現(xiàn)

在AMI 的臨床表現(xiàn)和癥狀方面，女性患者的癥狀更加不典型。在發(fā)生AMI 前，常出現(xiàn)前驅(qū)癥狀，女性的前驅(qū)癥狀較男性多，最常見(jiàn)的是疲勞和睡眠障礙[29-30]。AMI 患者的典型癥狀通常表現(xiàn)為持續(xù)性左側(cè)胸痛，伴或不伴有左上肢、咽部及后背部的放射痛，服用硝酸甘油后不能緩解。但既往很多研究發(fā)現(xiàn)，許多AMI 患者具有不典型的臨床表現(xiàn)，這在女性患者尤為突出(女性85% vs 男性72%)[30]。女性AMI患者常出現(xiàn)非典型右側(cè)胸痛、頸部或肩背部疼痛、下頜疼痛、惡心和嘔吐等表現(xiàn)，而男性AMI 患者則更傾向于胸痛伴大汗[2，31-34]。這與女性患者發(fā)病年齡大、慢性病發(fā)生率高、Killip 分級(jí)較差、GRACE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分較高等有關(guān)，有些非典型癥狀也由于女性的自身認(rèn)知，可能認(rèn)為這些癥狀與骨骼肌肉、胃腸道或情緒障礙有關(guān)，而非心臟，導(dǎo)致延誤就醫(yī)[35]。

3 急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneouscor onary intervention，PCI)的延遲

與男性相比，女性AMI 患者往往延遲尋求治療。有文獻(xiàn)顯示[36]，女性患者從出現(xiàn)癥狀到直接醫(yī)療接觸的時(shí)間增加了34%，并且從到達(dá)醫(yī)院到再灌注治療的時(shí)間增加了23%。CENKO等[37]研究顯示，女性從癥狀發(fā)作到入院的中位時(shí)間更長(zhǎng)(280 min vs 240 min)，只有23.2%的女性及29.1%的男性從癥狀發(fā)作到入院的時(shí)間少于120 min。GWTG-CAD 數(shù)據(jù)顯示[38]，與男性相比，女性急性ST 段抬高型心肌梗死患者的及時(shí)再通率較低。李盼等[39]Meta 分析顯示，因雌激素對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用，使得初次發(fā)生AMI 時(shí)，女性的發(fā)病年齡比男性大10 多歲，且由于女性更多可能合并糖尿病、高血壓等慢性疾病，當(dāng)AMI 發(fā)作時(shí)，易被其他癥狀所掩蓋，所以女性比男性更易發(fā)生院前延遲。這些延誤可能是由多因素造成的，究其原因，與患者自身的健康意識(shí)、對(duì)于疾病的認(rèn)知及當(dāng)?shù)丶本柔t(yī)療系統(tǒng)水平、醫(yī)院在解讀女性出現(xiàn)的非典型心臟癥狀方面的困難等有關(guān)，即與醫(yī)生、患者及醫(yī)療環(huán)境密切相關(guān)。

針對(duì)上述影響因素，在AMI 患者中，識(shí)別癥狀對(duì)于促使醫(yī)療行動(dòng)至關(guān)重要。因此，目前國(guó)內(nèi)外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)都十分重視胸痛中心的建設(shè)與發(fā)展。胸痛中心的建立顯著縮短了急性ST 段抬高型心肌梗死患者進(jìn)門(mén)-球囊時(shí)間[40]，再灌注時(shí)間的縮短與心肌搶救密切相關(guān)，雖然相關(guān)文獻(xiàn)未將男性和女性患者做進(jìn)一步對(duì)比，但因整體進(jìn)門(mén)-球囊時(shí)間縮短，所以女性患者也在其中獲益。因此，通過(guò)不斷完善胸痛中心聯(lián)盟，利用網(wǎng)絡(luò)、微信等輔助平臺(tái)，為AMI 患者搭建一條快速救治的無(wú)障礙綠色通道顯得尤為重要；此外，還需組織專(zhuān)科醫(yī)生培訓(xùn)學(xué)習(xí)，提高業(yè)務(wù)能力，實(shí)現(xiàn)疾病的早期快速診斷；最后，應(yīng)該加強(qiáng)宣傳科普教育，提高高危人群及患者家屬對(duì)AMI 疾病的認(rèn)知；通過(guò)上述方式，盡可能縮短患者院前和院內(nèi)延遲時(shí)間，將很大程度上影響AMI救治的成功率及疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后。

4 并發(fā)癥

4.1 心力衰竭 心力衰竭是心肌梗死發(fā)生后重要并發(fā)癥之一，而女性在AMI 后更有可能出現(xiàn)心力衰竭的癥狀。許多因素可能導(dǎo)致這一現(xiàn)象，包括女性患者較高的高血壓和糖尿病發(fā)病率，轉(zhuǎn)診及冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的延遲等。EDINA 等[41]研究顯示，在急性ST段抬高型心肌梗死發(fā)生后新發(fā)心力衰竭的患者中，女性的發(fā)生率明顯高于男性(25.1%vs 20.0%)，在就診后接受再灌注治療的新發(fā)心力衰竭患者中，性別相關(guān)的死亡率差異仍然很明顯(21.3%vs 15.7%)。

4.2 心源性休克 心源性休克是以心輸出量銳減導(dǎo)致的臟器和組織灌注嚴(yán)重不足為特征的一種臨床綜合征，盡管目前對(duì)于AMI 的治療方法較為成熟，但各種原因致使AMI患者未能及時(shí)血運(yùn)重建所出現(xiàn)的休克癥狀，仍然是AMI 患者致死、致殘的主要原因[42]。ACC-NCDR數(shù)據(jù)顯示[43]，女性AMI 后出現(xiàn)心源性休克的頻率比男性高(11.6%vs 8.3%)，而且值得注意的是，年輕女性(30～59歲)的患病率更高，這在很大程度上可以歸因于女性不同的風(fēng)險(xiǎn)狀況，如更易合并高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病和充血性心力衰竭等。

4.3 出血和血管并發(fā)癥 女性PCI 治療圍術(shù)期并發(fā)癥較高，尤其是出血和血管并發(fā)癥，其預(yù)測(cè)因子包括年齡大、休克、腎衰竭、表現(xiàn)為非ST段抬高型心肌梗死和PCI 過(guò)程中使用較大的鞘管、植入支架數(shù)量較多等，來(lái)自新英格蘭北部PCI登記處的數(shù)據(jù)顯示[44]，在調(diào)整基線差異后，女性仍然是增加出血和血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因子，女性在重癥監(jiān)護(hù)病房和醫(yī)院停留的時(shí)間更長(zhǎng)，康復(fù)時(shí)間也更長(zhǎng)。

4.4 慢性腎功能不全血和血管并發(fā)癥 PCI 已成為挽救AMI 患者生命的主要治療手段，而造影劑腎病是冠狀動(dòng)脈造影及PCI 的并發(fā)癥之一。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性研究表明慢性腎功能不全已經(jīng)成為全因死亡及心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[45]。研究還表明，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物，其血清水平在急性感染、炎癥及創(chuàng)傷時(shí)升高，并隨年齡增長(zhǎng)而升高。牛書(shū)林等[46]的研究也表明，hs-CRP是老年女性AMI 患者腎功能不全的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，可作為早期監(jiān)測(cè)腎功能是否損傷的指標(biāo)之一。因此，hs-CRP 在冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度及病情預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中具有重要價(jià)值，是慢性腎功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

5 死亡率

已有研究顯示，女性性別是AMI 患者院內(nèi)死亡和短期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[47]。推測(cè)原因可能為女性AMI 患者高齡，缺乏發(fā)作時(shí)典型胸痛癥狀，延誤院前診治時(shí)間，錯(cuò)失血運(yùn)重建的最佳時(shí)機(jī)，進(jìn)而增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。NRMI-2 數(shù)據(jù)顯示，女性AMI 患者的死亡率明顯高于男性患者，女性住院期間的總死亡率為16.7%，男性為11.5%，且在不到50 歲的患者中，女性的死亡率是男性的兩倍以上[48]。一項(xiàng)基于BCIS 和SCAAR 注冊(cè)中心的隊(duì)列研究數(shù)據(jù)顯示[49]，CHD 患者PCI 術(shù)后30 d 及1 年的全因死亡率女性均高于男性。KVAKKESTAD 等[50]對(duì)AMI 患者的長(zhǎng)期全因死亡率研究顯示，急性ST 段抬高型心肌梗死組女性的5 年全因死亡率為29%，而男性為17%；急性非ST 段抬高型心肌梗死組女性的5 年全因死亡率為42%，而男性為29%。

6 結(jié)語(yǔ)

AMI 患者的發(fā)病率及病死率居高不下，且在危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、治療措施、預(yù)后及并發(fā)癥方面存在顯著的性別差異?；加蠥MI 的女性臨床特征不典型，疾病意識(shí)欠缺及合并癥較多，這些是女性AMI 不良事件發(fā)生率較高的原因。因此，提高女性CHD 的疾病意識(shí)，強(qiáng)調(diào)患者立即就醫(yī)的重要性顯得尤為重要，需要進(jìn)一步的研究和努力，通過(guò)積極完善危險(xiǎn)因素，減少治療延誤，以期降低女性AMI 患者較高的不良事件發(fā)生率。