骨形成蛋白- 4 在人類膠質(zhì)瘤中的研究現(xiàn)狀

籍昊天 趙 卓*

（吉林師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，吉林 四平136000）

1 膠質(zhì)瘤的研究現(xiàn)狀

膠質(zhì)瘤是最常見的癌癥之一，占所有腦腫瘤的27%，膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤（GBM）占所有惡性膠質(zhì)瘤的55%[1]。盡管采用了根治性手術(shù)切除，再進(jìn)行放療或化療等方法進(jìn)行治療，但是患者預(yù)后較差，平均生存時間不超過15 個月[2]。主要原因是腫瘤的復(fù)發(fā)和放射性治療的耐藥性。有研究表明，膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)與耐藥性與膠質(zhì)瘤干細(xì)胞有關(guān)，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞有助于腫瘤的更新與維持。如果膠質(zhì)瘤干細(xì)胞是膠質(zhì)瘤誘發(fā)、維持和抵抗治療的主要因素，那么降低膠質(zhì)瘤干細(xì)胞在膠質(zhì)瘤中的數(shù)量，對于膠質(zhì)瘤的治療是有很大幫助的。

2 骨形成蛋白-4(BMP4)及BMP4 信號

骨形成蛋白-4（BMP4）是BMP 家族的成員，BMP 家族是一組生長因子，最初被發(fā)現(xiàn)是因?yàn)樗鼈冊谝浦驳疆愇徊课粫r能夠引發(fā)骨形成[3]。 BMP4 是轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）超家族的一部分，并且從早期胚胎發(fā)育到成年期廣泛表達(dá)[4]。它在間充質(zhì)形成和多種器官的發(fā)育中起關(guān)鍵作用。此外，BMP4 還可作為造血和神經(jīng)細(xì)胞的分化因子，促進(jìn)表皮愈合[5]。BMP4 參與各種組織和器官的發(fā)育，如早期胚胎發(fā)育中的中胚層，以及腎，泌尿道和眼組織。 BMP4 也被證明與癌癥有關(guān)。

BMP4 信號通過兩種途徑進(jìn)行TGF-β 家族途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)。第一種途徑中，糖基化的BMP4 在細(xì)胞外基質(zhì)中形成同源二聚體，隨后與由BMP I 型絲氨酸 - 蘇氨酸激酶受體BMPRIA 或BMPRIB 和II 型受體BMPRII 組成的預(yù)先形成的復(fù)合物（PFC）結(jié)合，其優(yōu)先激活。活化的R-SMAD 可以與co-SMAD4 形成異源復(fù)合物，其轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，在那里它充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子（TF）。第二種途徑，BMP4 同源二聚體可以與高親和力I 型受體結(jié)合，其將II 型受體募集至BMP4 誘導(dǎo)的信號復(fù)合物（BISC），以優(yōu)先激活p38 /絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑。除了上述途徑，BMP4可能與結(jié)構(gòu)相似的受體相互作用，如激活素受體1 型，激活素受體II 型或IIB 型。

3 BMP4 與人類膠質(zhì)瘤

BMP4 蛋白及其信號組分都被認(rèn)為是膠質(zhì)瘤的預(yù)后和生存幾率預(yù)測的新型標(biāo)志物。與正常組織相比，BMP4 的表達(dá)量在腫瘤組織中明顯降低，在高級別的膠質(zhì)瘤中表達(dá)量又比普通腫瘤組織中的還要低。所以，降低組織中的BMP4 表達(dá)水平就會降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增值指數(shù)和患者的死亡率。

據(jù)了解，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞可以導(dǎo)致人腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生[6]。在高級膠質(zhì)瘤細(xì)胞中會含有膠質(zhì)瘤干細(xì)胞。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞通過誘導(dǎo)多藥耐藥性表型，改變DNA 損傷機(jī)制或者改變Notch 信號通路促進(jìn)膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)，提高膠質(zhì)瘤的抗藥性。那么降低膠質(zhì)瘤干細(xì)胞在膠質(zhì)瘤中的數(shù)量就可以降低膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)幾率和膠質(zhì)瘤的抗藥性[7]。

BMP4 可以激活膠質(zhì)瘤母細(xì)胞衍生的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞向星形膠質(zhì)瘤細(xì)胞分化，激活BMP4 信號可以在人類膠質(zhì)瘤母細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袇^(qū)分膠質(zhì)瘤干細(xì)胞。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)BMP4 可以顯著減少表達(dá)CD133+的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的數(shù)量，用BMP4 處理過的人的膠質(zhì)瘤母細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)會誘導(dǎo)表達(dá)CD133+的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的分化[8]。這表明BMP4 及其信號傳導(dǎo)途徑是治療膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤的分化治療的靶標(biāo)，可以抑制膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤的形成，與常規(guī)的化學(xué)療法與放射療法相結(jié)合會提高治療效果。

4 結(jié)論

總之，BMP4 可以通過促進(jìn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞分化成星形膠質(zhì)瘤細(xì)胞來降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞對化學(xué)療法以及放射療法的抗性。改善患者的預(yù)后，增加患者的生存幾率。因此，將BMP4 靶向治療與常規(guī)手術(shù)和化學(xué)治療及放射性治療相結(jié)合代表著一種新的策略，可以提高膠質(zhì)瘤細(xì)胞的治療效率，降低膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)幾率，同時提高患者的生存幾率。

在過去幾十年中，人類惡性膠質(zhì)瘤的治療僅限于臨床手術(shù)輔以化學(xué)療法和放射性療法。但是由于無法消除膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對化學(xué)療法與放射性療法的抗性，導(dǎo)致術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率較高，患者生存幾率較低。BMP4 靶向促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞分化成星形膠質(zhì)瘤細(xì)胞，降低對化學(xué)療法及放射性療法的抗性。這將會對治療膠質(zhì)瘤提供一種新的思路。