《2018歐洲心臟病學會妊娠期心血管疾病管理指南》妊娠期高血壓疾病解讀

李 晶，田海濤，王鴻燕，許如意，牛紹莉，王 慶，華 參，干卓坤

妊娠期是女性的一個特殊生理時期，由于胎兒在母體里發(fā)育成長，子宮、胎盤逐漸增大，母體的內(nèi)分泌系統(tǒng)會發(fā)生改變，代謝、血容量和心肌氧耗量也會增加，母體的心血管系統(tǒng)無法耐受沉重的負擔后以致心血管疾病。這期間的治療不但要考慮母體心血管系統(tǒng)的治療效果和預(yù)后，還要兼顧胎兒的安全。因此，基于大量的循證醫(yī)學證據(jù)，歐洲心臟病學會于2018年8月發(fā)表了《2018歐洲心臟病學會妊娠期心血管疾病管理指南》。作者對妊娠期心血管系統(tǒng)常見的疾病之一妊娠期高血壓疾病進行解讀，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 妊娠期高血壓疾病的診斷和風險評估

1.1 血壓測量 血壓的測量，應(yīng)該選取坐位(或臨產(chǎn)時選擇左側(cè)臥位)，袖帶大小合適，與心臟處于同一水平，15 min內(nèi)重復(fù)測量2次，但是關(guān)于首選水銀柱血壓計測量還是電子血壓計測量，目前結(jié)論不一致。本指南因考慮電子血壓計的數(shù)值低于真實的血壓，在嚴重的子癇前期中是不可靠的，建議水銀柱血壓計仍是金標準，這與2018年5月國際妊娠期高血壓研究學會發(fā)表的《妊娠期高血壓疾?。篒SSHP分類、診斷和管理指南》不一致，它建議使用電子血壓計，但都需要用公認的驗證方法校正過的血壓計設(shè)備才能在妊娠期使用。

本指南推薦24 h動態(tài)血壓監(jiān)測(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)優(yōu)于常規(guī)血壓測量[1]。ABPM的優(yōu)勢是排除白大衣血壓，適用于合并糖尿病或高血壓腎病的高危孕婦。

1.2 實驗室檢查 推薦用于孕婦高血壓患者的基礎(chǔ)實驗室檢查包括：尿液分析、血細胞計數(shù)、血細胞比容、肝酶、血清肌酐和血清尿酸(臨床癥狀明顯的子癇前期的妊娠期高血壓患者，高尿酸血癥預(yù)示孕產(chǎn)婦和胎兒的不良事件風險增加)[2]。

所有孕婦在孕早期都應(yīng)進行尿蛋白檢測，可幫助發(fā)現(xiàn)潛在的腎臟疾病，并用于妊娠后期篩查子癇前期。若尿蛋白≥+，應(yīng)快速測定尿白蛋白/肌酐比值(albumin/creatinine ratio,ACR)[3]。若ACR<30 mg/mmol可排除妊娠期蛋白尿。但是若ACR為陽性，要收集24 h尿，尿蛋白>2 g/d則應(yīng)密切監(jiān)測病情。通常24 h尿蛋白的結(jié)果是不準確的，可能會延誤診斷[4]。因此，ACR≥30 mg/mmol時，可考慮為子癇前期。

此外，還可行腎上腺超聲檢查、血漿和尿液腎上腺素測定、子宮動脈多普勒超聲檢查(孕20周后進行)、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體-1/胎盤生長因子測定等[5]。

2 妊娠期高血壓疾病的定義和分類

2.1 定義 門診(或住院)血壓值[收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg]。分為輕度血壓升高[SBP(140～159)mmHg和(或)DBP(90～109)mmHg]和重度血壓升高[SBP≥160 mmHg和(或)DBP≥110 mmHg][6]。

2.2 分類 妊娠期高血壓并非獨立性疾病，為多因素疾病，包括以下幾種情況：①妊娠前已患高血壓：既往存在的高血壓或妊娠20周前出現(xiàn)高血壓，它通常持續(xù)到產(chǎn)后42 d以上，可能與蛋白尿有關(guān)。②妊娠期高血壓：妊娠20周后首次出現(xiàn)，通常在產(chǎn)后42 d內(nèi)恢復(fù)正常。③子癇前期：妊娠期高血壓伴有顯著蛋白尿(尿蛋白>0.3 g/d或ACR≥30 mg/mmol)，常見于初次妊娠、多胎妊娠、葡萄胎、抗磷脂綜合征或妊娠前已患高血壓、腎病或糖尿病患者，它與胎盤功能不全引起的胎兒發(fā)育受限有關(guān)，并且是早產(chǎn)的常見原因，唯一的治療方法是分娩。由于蛋白尿可能是子癇的晚期表現(xiàn)，當新發(fā)高血壓伴有頭痛、視力障礙、腹痛或?qū)嶒炇抑笜水惓?，特別是血小板減低和(或)肝功能異常，應(yīng)該懷疑子癇前期。④妊娠前已患高血壓合并妊娠期高血壓并伴有蛋白尿。⑤產(chǎn)前無法分類的高血壓，該術(shù)語用于妊娠20周后首次記錄血壓并確診為高血壓，產(chǎn)后42 d需要重新評估。

3 預(yù)防高血壓和子癇前期

高危的子癇前期包括以下任何1種：①既往妊娠期間有子癇前期病史；②慢性腎病；③自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡或抗磷脂綜合征；④1型或2型糖尿??；⑤慢性高血壓病。

中危的子癇前期包括以下1種以上因素：①初次妊娠；②年齡≥40歲；③妊娠間期>10年；④首次就診時體重指數(shù)≥35 kg/m2；⑤子癇前期家族史；⑥多胎妊娠。

建議高危或中危的子癇前期女性從12周至36、37周，服用阿司匹林100～150 mg/d(循證醫(yī)學證據(jù)等級Ⅰ和推薦等級A)。此證據(jù)來源于1項2017年的雙盲隨機的大規(guī)模多中心試驗研究[7]，收納了1 776名孕產(chǎn)婦，均明確為子癇前期的早產(chǎn)高?；颊?，隨機分為阿司匹林組及安慰劑組，兩組患者從孕11～14周開始服用低劑量阿司匹林(150 mg/d)或安慰劑直至孕36周。結(jié)果阿司匹林組13名(1.6%)患者發(fā)生早產(chǎn)，安慰劑對照組為35名(4.3%)患者發(fā)生早產(chǎn)，兩組患者[比值比(odds ratio，OR)值=0.38，95%置信區(qū)間(confidence interval，CI):0.20～0.74]差異比較具有統(tǒng)計學意義(P=0.004)。

本指南建議初次產(chǎn)檢時，低鈣飲食的女性(600 mg/d)需增加鈣劑補充(1.5～2 g/d，口服)以預(yù)防子癇前期。Hofmeyr等[8]做的1項薈萃研究證實補鈣(≥1 g/d)與安慰劑組相比，可降低先兆子癇的風險[13項試驗，15 730名婦女，相對危險度(relative risk，RR)=0.45，95%CI:0.31～0.65]，尤其降低低鈣飲食的婦女(8項試驗，10 678名婦女，RR=0.36，95%CI:0.20～0.65)和子癇前期高?；颊?5項試驗，587名婦女，RR=0.22，95%CI:0.12～0.42)的風險。

本指南不推薦增加維生素C和E的補充，認為它們不但不會降低子癇前期的風險，還與新生兒體重<2.5 kg和圍產(chǎn)期不良轉(zhuǎn)歸相關(guān)[9]。

4 妊娠期高血壓疾病的管理

妊娠期高血壓治療的目的是預(yù)防心腦血管的意外和胎盤早剝等嚴重并發(fā)癥。治療取決于高血壓的程度、孕產(chǎn)婦的年齡和合并癥及胎兒的危險因素。降壓藥物的選擇要考慮藥物的有效性和胎兒的安全性。

4.1 非藥物管理 妊娠期高血壓的非藥物管理效果有限，臨床隨機對照試驗表明飲食和生活方式的干預(yù)對妊娠結(jié)局的影響有限[10]。建議規(guī)律運動，肥胖女性(≥30 kg/m2)避免體重增加超過6.8 kg(循證醫(yī)學證據(jù)等級Ⅱa和推薦等級C)[11]。

4.2 嚴重高血壓的緊急處理 嚴重高血壓定義：SBP≥160 mmHg或DBP≥110 mmHg。SBP≥170 mmHg或DBP≥110 mmHg為孕婦急癥，應(yīng)住院治療(循證醫(yī)學證據(jù)等級Ⅰ和推薦等級C)。降壓藥物的選擇和給藥途徑取決于預(yù)產(chǎn)期?？伸o脈應(yīng)用拉貝洛爾、烏拉地爾，口服甲基多巴或硝苯地平降壓治療。肼苯噠嗪對圍產(chǎn)期會有不良影響，不再建議使用，但是產(chǎn)科醫(yī)生認為此不良反應(yīng)可以接受的情況下，在其他藥物無法控制血壓時也可以靜脈使用[12]。子癇前期合并肺水腫藥物可選擇硝酸甘油，給藥劑量為5 μg/min，每3～5 min逐漸增加，最大劑量為100 μg/min。硝普鈉會增加胎兒氰化物中毒的風險，其他藥物無效時可考慮使用[13]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和直接腎素抑制劑是嚴格禁忌的(循證醫(yī)學證據(jù)等級Ⅲ和推薦等級C)。

4.3 輕中度高血壓的降壓管理 本指南建議對妊娠期高血壓、妊娠前已患高血壓合并妊娠期高血壓、高血壓伴亞臨床器官損害癥狀的患者，SBP>140 mmHg或DBP>90 mmHg即需要開始藥物治療，或SBP≥150 mmHg或DBP≥95 mmHg開始藥物治療(循證醫(yī)學證據(jù)等級Ⅰ和推薦等級C)。

4.3.1 關(guān)于是否啟動降壓治療的問題 對于輕度慢性高血壓，美國大學的婦產(chǎn)科醫(yī)生因考慮到會影響胎兒的生長不建議降血壓治療[14]。Abalos等[15]收集了相關(guān)試驗的數(shù)據(jù)進行了薈萃分析，它對妊娠期輕中度高血壓的界定為SBP(140～169)mmHg和(或)DBP(90～109)mmHg。結(jié)果是降壓治療與安慰劑或無降壓治療對比，可以將日后發(fā)展為嚴重高血壓的風險降低50%(19項試驗，2 409名研究對象，RR=0.50，95%CI:0.41～0.61)，但子癇前期的風險并無明顯降低(22項試驗，2 702名女性，RR=0.97，95%CI:0.83～1.13)。同樣，在嬰兒死亡(26項試驗,3 081名女性，RR=0.73，95%CI:0.50～1.08))、早產(chǎn)(14項試驗，1 992名女性，RR=1.02，95%CI:0.89～1.16)、小樣兒(19項試驗，2 437名女性，RR=1.04，95%CI:0.84～1.27)的風險都無明顯的差異。Magee等[16]進一步驗證在妊娠期高血壓研究中，寬松控制血壓優(yōu)于嚴格控制血壓，它可減少小樣兒的比率(OR=0.66，95%CI:0.44～1.00)。但我們要警惕嚴重高血壓的發(fā)生，審視妊娠期高血壓女性死亡中最重要的一點就是嚴重高血壓的漏診。因此，妊娠女性合并輕中度高血壓降壓治療不需要立即進行，進行降壓治療主要是預(yù)防或延緩日后嚴重高血壓的出現(xiàn)。

4.3.2 降壓目標值 關(guān)于降壓的目標值本指南尚未提及?？蓞⒄瘴覈度焉锲诟哐獕杭膊≡\治指南(2015)》的建議，對于無并發(fā)器官損傷的高血壓孕婦，SBP應(yīng)控制在130～155 mmHg為宜，DBP應(yīng)控制在80～105 mmHg；并發(fā)器官功能損傷的高血壓孕婦，則SBP應(yīng)控制在130～139 mmHg，DBP應(yīng)控制在80～89 mmHg。降壓過程力求血壓下降平穩(wěn)，不可波動過大，且血壓不可低于130/80 mmHg，以保證子宮-胎盤血流灌注(循證醫(yī)學證據(jù)等級Ⅲ和推薦等級B)。在出現(xiàn)嚴重高血壓，或發(fā)生器官損害如急性左心室功能衰竭時，需要緊急降壓到目標血壓范圍，注意降壓幅度不能太大，以平均動脈壓的10%～25%為宜，24～48 h達到穩(wěn)定[17]。

4.3.3 藥物選擇 甲基多巴(循證醫(yī)學證據(jù)等級Ⅰ和推薦等級B)、β受體阻滯劑(拉貝洛爾證據(jù)較多)(循證醫(yī)學證據(jù)等級Ⅰ和推薦等級C)和鈣離子拮抗劑(硝苯地平證據(jù)較多)(循證醫(yī)學證據(jù)等級Ⅰ和推薦等級C)是可選擇的藥物[18-19]。β受體阻滯劑似乎不如鈣離子拮抗劑有效，可能與導(dǎo)致胎兒心動過緩、生長受限和低血糖有關(guān)，因此，應(yīng)仔細選擇其類型和劑量，最好避免使用阿替洛爾。既往原有高血壓病史的女性應(yīng)繼續(xù)降血壓治療，但血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和直接腎素抑制劑會導(dǎo)致胎兒和嬰兒的不良結(jié)局而列為禁忌。利尿劑會加重子癇前期患者的血漿容量減少，應(yīng)盡量避免使用。硫酸鎂可在分娩時預(yù)防子癇和治療子癇抽搐時使用，因其潛在的協(xié)同作用可能有低血壓風險，應(yīng)避免與鈣離子通道阻滯藥聯(lián)用。

4.4 分娩 子癇前期的孕產(chǎn)婦，出現(xiàn)視力障礙或頭痛等癥狀時需盡快分娩，對于無癥狀的子癇前期患者建議在孕37周進行分娩[20](循證醫(yī)學證據(jù)等級Ⅰ和推薦等級B)。

5 預(yù)后

產(chǎn)后高血壓在第1周很常見。有妊娠期高血壓既往史的女性再次懷孕時患此癥的風險增加。首次妊娠期間高血壓發(fā)病越早，日后妊娠復(fù)發(fā)高血壓的風險就越高?；加腥焉锲诟哐獕夯蜃影B前期的女性在將來患高血壓、中風和缺血性心臟病的風險也會增加[21]。生活方式的改變可預(yù)防日后妊娠時期的并發(fā)癥，并降低母體將來的心血管風險。因此，建議每年于醫(yī)療機構(gòu)定期檢查血壓和代謝水平。

母乳喂養(yǎng)并不會升高哺乳母親的血壓。若需抑制泌乳，建議使用卡麥角林，避免使用溴隱亭，有證據(jù)表明溴隱亭可能對圍產(chǎn)期心肌病有益，但它可能引起高血壓[22]。因甲基多巴會增加產(chǎn)后抑郁的風險，應(yīng)避免使用[23]。所有的抗高血壓藥物都會分泌到乳汁中，但是大部分的藥物濃度非常低。普萘洛爾和硝苯地平除外，因其乳汁濃度與母體的血藥濃度相似。

目前并無明顯證據(jù)表明輔助生殖技術(shù)(生育藥物、體外受精、代孕等)會增加高血壓或子癇前期的風險[24]。