糖皮質(zhì)激素在治療突發(fā)性耳聾中的應(yīng)用

余茜 李端超 鐘時(shí)勛

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，耳鼻咽喉科(重慶400016)

突發(fā)性耳聾(Sudden deafness,SD)是指突然發(fā)生的，在數(shù)分鐘到72小時(shí)以內(nèi)，原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失。突發(fā)性耳聾的病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，可能與病毒感染、自身免疫性疾病、內(nèi)耳血供障礙等因素有關(guān)。突發(fā)性耳聾的治療雖無統(tǒng)一方案，但目前公認(rèn)的是將糖皮質(zhì)激素作為基礎(chǔ)用藥來治療[1]。本文就糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid，GC)在突發(fā)性耳聾中的作用機(jī)制、種類、用法、劑量綜述如下。

1 糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制

SD的病因與多種因素相關(guān)，其治療方案大多數(shù)是基于循環(huán)障礙和炎癥反應(yīng)[2]這兩個(gè)病因?qū)W理論，GC主要具有免疫抑制、抗炎和調(diào)節(jié)三大物質(zhì)代謝的功能。

在人體內(nèi)耳組織中，GC可與相應(yīng)的受體形成激素-受體復(fù)合體，這種復(fù)合體可以通過阻斷自身抗體，恢復(fù)內(nèi)耳血管內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能，從而降低血小板凝集、解除血管痙攣；同時(shí)通過調(diào)節(jié)耳蝸血管紋的形態(tài)和功能，共同發(fā)揮改善內(nèi)耳循環(huán)的作用。GC也可減少炎癥部位的血漿滲出、組織損傷及管壁水腫；還可以通過影響Na-K泵、鹽皮質(zhì)激素受體及水通道蛋白，調(diào)節(jié)內(nèi)外淋巴液中Na+、K+的濃度和毛細(xì)胞的滲透壓，維持內(nèi)耳電解質(zhì)平衡，從而維持內(nèi)淋巴穩(wěn)態(tài)、減輕毛細(xì)胞水腫。

2 糖皮質(zhì)激素的種類

糖皮質(zhì)激素按照時(shí)效可分為長(zhǎng)效、中效、短效激素。在SD的治療中，通常選擇中效激素甲潑尼龍或長(zhǎng)效激素地塞米松。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，甲潑尼龍能更好地滲透圓窗膜，起效時(shí)間更短、維持時(shí)間更長(zhǎng)[3]。也有研究指出，地塞米松能更快地被耳蝸血管紋和周圍組織吸收且具有更強(qiáng)的抗炎效力，使其更適合鼓室注射[4]。但諸多試驗(yàn)表明[5-7]，無論是全身用藥還是鼓室給藥，甲潑尼龍與地塞米松的療效并無顯著差異。

在SD的治療中，使用的藥物多為地塞米松磷酸鈉或甲潑尼龍琥鉑酸鈉。它們是在地塞米松或甲潑尼龍的基礎(chǔ)上加入極性基團(tuán)，通過提高藥物的水溶性，來提高靜脈給藥時(shí)的藥物濃度[8]。局部用藥時(shí)，脂溶性、非極性、小分子量的藥物更容易穿過圓窗膜進(jìn)入耳蝸，加入這些基團(tuán)反而可能降低圓窗膜的滲透性，不利于激素的傳遞[9-11]。所以目前并沒有適合鼓室注射的糖皮質(zhì)激素制劑，以后應(yīng)更傾向于研發(fā)適合鼓室給藥的藥物。

3 糖皮質(zhì)激素在突發(fā)性耳聾中的用法

GC的給藥方式分為全身給藥及局部給藥。全身給藥方式有靜脈、口服給藥；局部給藥方式常用的是鼓室注射及耳后注射。GC的用藥策略有單純激素治療、聯(lián)合治療、補(bǔ)救治療。單純激素治療是指僅使用局部給藥或全身給藥；聯(lián)合治療是指全身給藥同時(shí)聯(lián)合局部給藥；補(bǔ)救治療是指在初次治療失敗后加用局部給藥。

3.1 給藥方式

3.1.1 全身給藥方式

全身給藥后，藥物通過血迷路屏障到達(dá)內(nèi)耳，人體對(duì)藥物的吸收受其生物利用度和通過細(xì)胞邊界的能力影響[9]。研究認(rèn)為[12-13]靜脈給藥和口服給藥的療效并無明顯差異。兩種給藥方式各有優(yōu)劣，靜脈給藥起效快、效果穩(wěn)定，但存在靜脈炎的風(fēng)險(xiǎn)；口服給藥方便、便宜，但藥物吸收易受胃腸道等因素影響，效果不穩(wěn)定。故可根據(jù)患者情況合理選擇全身給藥方式。

3.1.2 局部給藥方式

鼓室注射可避開血腦屏障及血迷路屏障，增加外淋巴液中的藥物濃度[14，15]，還可增加耳蝸血流量[16]。劉宏建等[17]，鼓室給藥不會(huì)對(duì)耳蝸的結(jié)構(gòu)及功能造成影響，證實(shí)了鼓室注射的安全性。鼓室注射存在以下不足，一方面可能導(dǎo)致鼓膜穿孔、中耳感染、眩暈加重等不良反應(yīng)，另一方面藥物容易經(jīng)咽鼓管流失、降解快，需增加用藥次數(shù)。

耳后注射給藥主要通過兩條途徑進(jìn)入內(nèi)耳：一為循環(huán)途徑，經(jīng)耳后的毛細(xì)血管、淋巴管吸收入血，穿過血-迷路屏障進(jìn)入內(nèi)耳；二為滲透途徑，通過圓窗膜、卵圓窗、組織間隙等進(jìn)入內(nèi)耳。自楊曉琪[18]首次發(fā)現(xiàn)耳后注射取得顯著療效后，耳后給藥就因?yàn)榫S持時(shí)間長(zhǎng)、起效快、創(chuàng)傷小而受到關(guān)注[19]。耳后注射雖然安全有效[23]，但是其有效劑量仍需進(jìn)一步研究[21]。

耳后注射與鼓室注射的效果并無顯著差異[15]，對(duì)無激素使用禁忌癥的患者，更推薦使用耳后注射。

3.2 用藥策略

3.2.1 單純激素治療

研究指出[22-24]，鼓室注射與全身給藥的治療效果并無明顯差異。Cke[25]指出，全身給藥不僅可能使糖尿病患者的血糖難以調(diào)節(jié)，還可能增加非糖尿病患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。Fukui[26]等發(fā)現(xiàn)148例40歲以上SD患者中有6.2%（24例）的患者伴有糖尿?。焕铉鵞27]等通過統(tǒng)計(jì)該醫(yī)院4年收治的186例SD患者，發(fā)現(xiàn)其中8.1%(15例)的患者伴有2型糖尿病。

Ermutlu[28]推薦將鼓室注射作為有明確的激素使用禁忌癥的患者的初始治療方式，因鼓室給藥可以維持更高的外淋巴液濃度、延長(zhǎng)激素作用時(shí)間并避免發(fā)生嚴(yán)重的激素副反應(yīng)[29-32]。

綜上，對(duì)于有激素使用禁忌癥的患者來說，鼓室給藥可成為替代治療方案。對(duì)于無激素使用禁忌癥的病人，雖多項(xiàng)研究表明鼓室注射與全身給藥治療效果無明顯差別，但單純鼓室注射是否能在各個(gè)頻率均達(dá)到全身給藥的效果甚至優(yōu)于全身給藥，需要更多高質(zhì)量的前瞻性臨床研究來證實(shí)。目前可以預(yù)測(cè)的是，優(yōu)化局部給藥方式將會(huì)成為今后研究的熱點(diǎn)。

3.2.2 聯(lián)合治療

Gundogan[33]等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在所有的頻率上都有更好的效果，推薦將聯(lián)合治療作為重度聽力損傷患者的首選治療方式。Battaglia[34]等也認(rèn)為聯(lián)合治療比單獨(dú)口服激素治療效果更佳。

聯(lián)合治療不僅可以通過調(diào)節(jié)離子穩(wěn)態(tài)、抗氧化和下調(diào)局部炎性細(xì)胞因子發(fā)揮局部效應(yīng)，還可以通過減少白細(xì)胞數(shù)量和抑制炎癥介質(zhì)發(fā)揮全身效應(yīng)。聯(lián)合治療還可以保證藥物覆蓋完整的耳蝸[35]。

3.2.3 補(bǔ)救治療

Yoo[36]認(rèn)為重度SD患者補(bǔ)救治療與聯(lián)合治療的有效率相似，補(bǔ)救治療可以避免部分不必要的鼓室注射。鐘時(shí)勛[37]等也通過一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究得出結(jié)論，補(bǔ)救治療與聯(lián)合治療的效果相當(dāng)。補(bǔ)救治療既不會(huì)影響治療的效果，又可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。鼓室注射不僅可以作為全身使用激素失敗的補(bǔ)救治療方式，還可以作為聯(lián)合用藥失敗后的補(bǔ)救治療方式[38]。

綜上，聯(lián)合治療、補(bǔ)救治療相對(duì)于單純激素治療效果肯定，但目前關(guān)于聯(lián)合治療與補(bǔ)救治療的大樣本、多中心的前瞻性對(duì)照研究及遠(yuǎn)期隨訪較少，有待進(jìn)一步研究。

3.3 用藥時(shí)機(jī)

雖有研究提出[24]，延遲治療不影響SD治療的結(jié)果，但諸多研究[39-41]認(rèn)為，SD患者發(fā)病至干預(yù)的時(shí)間越短，其預(yù)后越好，及時(shí)的治療可以防止不可逆的聽覺病變。盡管早期給予激素治療的效果更好，但病程長(zhǎng)的患者還是有積極治療的意義，病程超過一年的患者也有可能恢復(fù)部分聽力[42]。

就補(bǔ)救治療的時(shí)機(jī)，多項(xiàng)研究[43，44]表明，早期行補(bǔ)救治療的效果可能比2周后行補(bǔ)救治療的效果更好。Plontke[45]則認(rèn)為，鼓室注射開始時(shí)間的早晚并不影響效果。

綜上，當(dāng)全身給藥、局部給藥作為初始治療時(shí)，治療的時(shí)機(jī)宜早不宜遲；當(dāng)局部給藥作為補(bǔ)救治療時(shí)，雖有研究認(rèn)為補(bǔ)救治療的時(shí)機(jī)不影響治療效果，但更多的研究提倡患者早期即行補(bǔ)救治療。

4 激素在治療突發(fā)性耳聾中的劑量及療程

SD中全身、局部用藥的GC劑量及療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2010年歐洲、2015年我國(guó)及2019年美國(guó)SD指南的推薦劑量及療程均不一致。GC受體在耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)、Corti器、血管紋的密度逐漸降低，使用大劑量的GC，可以提高作用效率。但Rohrmeier[46]等指出，患者血糖水平也會(huì)隨著GC劑量的增加而升高，對(duì)于非糖尿病病人，短期的高血糖也可能誘發(fā)糖尿病。高劑量、長(zhǎng)療程的激素治療雖可能帶來較好療效，但其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)不可忽視。

4.1 鼓室注射

王亞林[47]等發(fā)現(xiàn)，外淋巴液濃度與鼓室注射藥物濃度成正相關(guān)。Fu[48]等也指出，鼓室注射地塞米松濃度越高，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)、效果越好。補(bǔ)救治療中，初治效果不佳者推薦使用高劑量的激素，但對(duì)于初治的輕中度SD患者，可使用低劑量的激素[49]。

楊萍麗[50]等通過對(duì)比不同頻次行鼓室注射的療效發(fā)現(xiàn)，每日及隔日一次鼓室注射不僅患者依從性較好，且效果較佳。雖然鼓室注射激素的應(yīng)用已較廣泛，但鼓室注射的頻次以及療程等均未規(guī)范，相關(guān)研究也較少。所以規(guī)范鼓室注射的頻次及療程，可作為今后研究的方向。

4.2 全身用藥

研究表明[51]若沖擊劑量不能明顯提高療效，較低的不良反應(yīng)發(fā)生率是選擇常規(guī)劑量的原因。但Egli Gallo[52]等發(fā)現(xiàn)超高劑量的氫化可的松可以迅速提高聽力水平，且不會(huì)增加并發(fā)癥。

對(duì)于全身用藥的療程，合理增加激素療程可提高治療的效果，但是GC的副反應(yīng)和并發(fā)癥多與藥物劑量和療程相關(guān)，故臨床應(yīng)盡量選擇最小劑量和最短用藥時(shí)間。

雖然不少研究認(rèn)為大劑量的GC的療效肯定，但SD具有一定的自然恢復(fù)率，各項(xiàng)研究均未設(shè)置空白對(duì)照，故使用大劑量、長(zhǎng)療程的GC的收益是否與風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)是一值得探討的問題。

5 小結(jié)

SD的病因并不明確，目前關(guān)于SD的激素治療的種類、方式、劑量等均無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。在激素治療SD的研究中，高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究極少，因此有必要進(jìn)行大樣本、多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。未來的研究應(yīng)著眼于以下方面：1.研發(fā)適合內(nèi)耳的激素制劑，這對(duì)于確定標(biāo)準(zhǔn)的治療方案、減少并發(fā)癥的發(fā)生具有極大的意義；2.制定統(tǒng)一的恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)置空白對(duì)照、統(tǒng)一結(jié)束實(shí)驗(yàn)的時(shí)間，因?yàn)镾D聽力恢復(fù)的時(shí)間較長(zhǎng)且具有一定的自然痊愈率，若各研究未考慮這些方面以及采用不一致的恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)均可能得出不同的結(jié)論；3.不同類型的SD有不同的病因，今后關(guān)于GC的給藥種類、方式、劑量的研究應(yīng)按照分型標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行分組，減少實(shí)驗(yàn)的偏倚；4.準(zhǔn)確定位GC在內(nèi)耳的不同部位的不同作用，準(zhǔn)確確定不同類型的SD的受損部位及機(jī)制，完善GC治療的適應(yīng)證。