阿托伐他汀鈣增溶技術(shù)的研究

閆曉迪，朱 曉*，程 揚(yáng)，李曉宏，柴忠慧，王 鎮(zhèn)

(中國(guó)石油大學(xué)勝利學(xué)院 化學(xué)工程學(xué)院，山東 東營(yíng) 257000)

阿托伐他汀(atorvastatin，ATV)藥劑具有降低生物體膽固醇、甘油三酯的功效，廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療冠心病、降血脂等方面。ATV可以抑制體內(nèi)用來合成膽固醇的限速酶-HMG COA的生成速率，在降血脂藥物臨床研究中，ATV具有較高的表現(xiàn)活性，毒性微小，易降解，藥效持續(xù)時(shí)間久等優(yōu)點(diǎn)，但ATV天然藥物分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在水溶液、腸胃等酸性溶液中具有較低的溶解性導(dǎo)致其用藥效果不理想[1]。研究表明，難溶藥物在溶液中的溶出速率是其在水、胃液等體系中吸收和利用的限速步驟。目前，常用作ATV增溶的技術(shù)包括[2]：添加增溶劑法，超細(xì)粉碎法，合成鹽類化合物法，選擇腸溶性、水溶性高分子聚合物來改變ATV的分子結(jié)構(gòu)等，改善ATV與胃腸道粘膜的融合性和透過率，促進(jìn)ATV藥劑的口服吸收度。因此，本文著重闡述了有關(guān)提高阿托伐他汀鈣溶出度的主要技術(shù)手段，以期對(duì)提高阿托伐他汀鈣在降血脂方面的用藥效果有所指導(dǎo)。

1 添加增溶劑法

增溶試劑要具有較好的生物相容性、合成方法簡(jiǎn)單、較高的載藥量等特點(diǎn)，多為介孔材料，難溶藥物多以分子或無定形態(tài)在增溶劑介孔孔道中擴(kuò)散，進(jìn)而隨增溶劑透過腸胃黏膜擴(kuò)散到血液中。Miki Yamane等人[3]研究口服藥物吸收不良的原因，表明難溶藥物粒徑的大小是影響其溶解度的主要因素，藥物顆粒尺寸小于100nm時(shí)對(duì)其溶解性影響較大，溶解度與粒徑成反比例關(guān)系，然而，細(xì)小的微粒容易成團(tuán)進(jìn)而改變藥物本身晶型結(jié)構(gòu)，也不利于藥效的發(fā)揮。因此，選擇合適孔道的增溶劑可以避免細(xì)小藥劑顆粒的團(tuán)聚，例如介孔二氧化硅納米材料，具有較大的孔隙尺寸、比表面積，較好的生物相容性，易被本體降解成無毒的硅烷醇物質(zhì)。常被用作難溶性藥物的優(yōu)良儲(chǔ)庫(kù)，并且可依據(jù)難溶藥物的尺寸、形狀被修飾，彭俊清等[4]選用球型介孔SiO2納米材料(MSN)包裹疏水性藥劑替米沙坦，研究孔徑大小、表面修飾基對(duì)藥劑吸收效率、釋放速率的影響，結(jié)果顯示，用MSN包載顯著提高了替米沙坦的吸收、釋放速率，且當(dāng)MSN粒徑為12.9nm時(shí)，載藥量高達(dá)60%，溶出速率較高。

2 固體分散體技術(shù)

固體分散體技術(shù)即將疏水性、難溶于水、腸胃液藥物高度、均勻分散在另外一種親水性或腸溶性固體載體中，降低藥劑服用量、大大改善藥劑的吸收率、溶出度的一種新技術(shù)。

2.1 載體材料

固體載體材料要對(duì)人體無毒、不改變藥劑的穩(wěn)定性和藥效、不與藥劑反應(yīng)，所選擇的載體材料分為腸溶型載體、難溶性載體、水溶型載體、納米材料、表面活性劑材料、聯(lián)合性載體。(1)腸溶型載體材料：羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、Eudragit L丙烯酸樹脂，嚴(yán)紅梅等[5]采用溶劑法將丙烯酸樹脂55與難溶藥物黃芩苷合成腸溶固體分散體。結(jié)果表明，固體分散體技術(shù)可有效降低口服藥物在胃液中降解、團(tuán)聚現(xiàn)象，可以改善黃芩苷在腸道中的溶出效果。(2)難溶性載體：EC類、谷甾醇、多孔無機(jī)材料-SiO2類等，黃蘭芷等[6]采用乙基纖維素10cp作為難溶性材料與青蒿琥藥劑通過熔融法制備緩釋型固體分散體，研究表明，SD對(duì)延長(zhǎng)青蒿琥藥劑的釋放時(shí)間具有顯著作用，且提高青蒿琥在腸道中的生物利用度。(3)水溶型載體：聚乙二醇類、PVP類、泊洛沙姆、尿素和甘露醇等，馮鎖民等人[7]采用PEG6000、PEG4000、PVP-K30、泊洛沙姆188為親水性載體，通過溶劑-熔融法與ATV制備速釋型固體分散體，經(jīng)HPLC檢測(cè)表明，PVP-K30與阿托伐他汀鈣5:1(質(zhì)量比)時(shí)ATV藥劑溶出度最優(yōu)。(4)納米材料：納米多孔ZnO、納米SiO2等，具有粒度小、分散度高、可調(diào)變性、價(jià)廉易得、無毒、高的生物相容度等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于制備緩釋型SD。隨著新技術(shù)、新載體材料的出現(xiàn)，幾乎可以將不溶于胃酸體系的難溶藥劑轉(zhuǎn)變?yōu)樵谀c道中靶向釋放的腸溶型固體分散體。

2.2 制備固體分散體技術(shù)

常見制備固體分散體的手段有溶劑法、熔融法、溶劑-熔融法、冷凍干燥法、熱熔擠出法、流化床包衣法、自乳化法等，依據(jù)載體材料、難溶藥劑的熔點(diǎn)、溶解性等物理性質(zhì)來選擇合適的制備技術(shù)[8]。溶劑法-不容易處理粘性較大的藥劑，形成的共沉淀物難以干燥、分散度不高。熔融法-國(guó)外進(jìn)行了直接填充膠囊的研究，但膠囊殼中水含量會(huì)影響SD的穩(wěn)定性不容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。冷凍干燥法和噴霧干燥技術(shù)制備固體分散體時(shí)，對(duì)設(shè)備要求高、大大加大了生產(chǎn)成本。

雖然固體分散體技術(shù)具有廣泛的應(yīng)用前景，但其容易老化、載體用量較大、生產(chǎn)成本高等問題嚴(yán)重制約了該技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化，研究熱點(diǎn)是如何提高固體分散體的穩(wěn)定性，加大對(duì)熱力學(xué)、動(dòng)力學(xué)層面影響因素的探究，力爭(zhēng)對(duì)選擇合適載體、合適穩(wěn)定劑、合適制備技術(shù)、儲(chǔ)存條件等有一定的建設(shè)性建議。

3 機(jī)械化學(xué)技術(shù)

機(jī)械化學(xué)技術(shù)[9]即在外界機(jī)械力的作用下，使得添加輔料與難溶藥劑形成超分子化合物，其制備流程如圖1所示?？梢詼p少有機(jī)溶劑的添加量，降低成本、使得工藝簡(jiǎn)單化；不需要高溫高壓的操作條件，進(jìn)而不會(huì)破壞難溶藥劑的物理性質(zhì)；制備程序簡(jiǎn)單，一步操作即可得到SD或包合物；能夠促進(jìn)載體與藥劑分子間形成作用力，改善難溶藥劑的生物利用度。

張琦紅等人[10]采用機(jī)械化學(xué)法將無定型態(tài)的姜黃素高度分散在親水性載體甘草酸二鈉膠束的膠核內(nèi)形成固體分散體，分析表明，在水體系中，兩者形成膠束體系，其生物利用度較純藥劑提高了19倍?？兹鹌絒11]等人通過水循環(huán)高速球磨儀對(duì)阿托伐他汀鈣進(jìn)行機(jī)械研磨，機(jī)械化學(xué)技術(shù)形成ATV微粉體系、羥丙基包合物體系、甘草酸二鈉-ATV固體分散體體系，通過紫外分光光度儀、HPLC法測(cè)定不同體系中阿托伐他汀鈣的溶出度，結(jié)果表明，微粉化后的藥劑溶出度有所提高，但藥劑顆粒容易團(tuán)聚；在包合物中1∶1(物質(zhì)的量)時(shí)，ATV的溶出速率顯著提高；制備的固體分散體中1∶2(質(zhì)量比)時(shí)，ATV仍為無定型分子分散在親水性載體膠核中，大大改善其吸收效率。機(jī)械化學(xué)技術(shù)除應(yīng)用于制備水溶型、腸溶型固體分散體外，還被應(yīng)用于制備包合物，大量試驗(yàn)表明，機(jī)械化學(xué)研磨法可以大大改善難溶藥劑的溶出率和機(jī)械穩(wěn)定性。杜麗平等[12]通過機(jī)械化學(xué)技術(shù)對(duì)難溶藥劑、羥丙基環(huán)糊精進(jìn)行研磨形成包合物，結(jié)果表明，機(jī)械化學(xué)研磨法可以大大改善藥劑在水體系中的溶解度和其在腸道中是穩(wěn)定性。

4 其他技術(shù)

目前，有關(guān)提高難溶藥劑生物利用度的技術(shù)方法比較多，例如：(1)包合物技術(shù)[13]，選擇具有較高親水性、孔道結(jié)構(gòu)的包合材料，將難溶藥物分子以氫鍵、范德華力等弱相互作用力包含在其空穴內(nèi)形成包合物，呈管狀、層狀、籠狀結(jié)構(gòu)。(2)納米乳技術(shù)[14]，研究表明將微粒尺寸減小為納米級(jí)，可通過腸胃道的屏障膜，進(jìn)而被腸上皮細(xì)胞黏附、淋巴細(xì)胞吸收，降低藥劑的體外損失、可控制藥劑的緩釋性、實(shí)現(xiàn)靶向給藥。納米混懸劑：利用表面活性劑與難溶藥劑形成穩(wěn)定的納米級(jí)膠束體系，提高腸胃黏膜吸附性；固體脂質(zhì)納米粒：采用10～1000nm的固體脂質(zhì)物-卵磷脂，對(duì)難溶藥劑進(jìn)行包藏于脂粒核心形成固體膠狀體系，可改善藥劑的緩釋、靶向性。(3)聚合物膠束技術(shù)[15]， 將疏水藥劑包藏在兩端親水共聚物在水中形成的膠束核殼內(nèi)，親水性外殼能夠保護(hù)藥劑在腸胃中被破壞，提高藥劑的靶向性。(4)納米晶技術(shù)[16]，Bottom-up法控制藥劑分子的晶粒尺寸，將難溶藥劑制備成納米級(jí)的藥物顆粒，Top-down法通過外力將藥劑顆粒粉碎得到納米級(jí)的藥物顆粒，例濕法介質(zhì)研磨、高壓均質(zhì)。(5)共晶技術(shù)[17]，共晶試劑與難溶藥物分子通過π-π共軛鍵、鹵鍵等非共價(jià)鍵形成晶體，既可以改善藥劑的穩(wěn)定性、也改善藥劑的物理性質(zhì)-溶解性、熔點(diǎn)、溶出速率等。目前，隨高科技術(shù)的發(fā)展，較多聯(lián)合技術(shù)也應(yīng)運(yùn)而生，以提高難溶藥劑的生物利用度。

5 結(jié)論

本文主要以難溶性阿托伐他汀鈣藥劑作為主要目標(biāo)藥物，通過查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料，概述了疏水性、難溶性藥劑增溶體系的制備技術(shù)，也提出了將機(jī)械化學(xué)研磨技術(shù)與傳統(tǒng)的固體分散體技術(shù)、包合物技術(shù)融合，可以較好的改善其增溶體系的穩(wěn)定性能，也對(duì)藥劑的溶出速率、生物利用度的提高有較大的影響，新技術(shù)的研發(fā)，可以避免傳統(tǒng)工藝的缺點(diǎn)，為難溶口服藥劑的工業(yè)化發(fā)展提供建設(shè)性建議。