胱抑素C與CKD-EPI 2012在老年高血壓腎損傷患者中的研究進展

占小鋒 汪妍 張長磊 王秋燕 郭藝芳

063210 唐山，華北理工大學研究生學院(占小鋒)；050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院老年心內科(占小鋒、汪妍、王秋燕、郭藝芳)；050051 石家莊，河北醫(yī)科大學研究生學院(張長磊)

在我國，≥65歲的老年人高血壓的患病率接近50%，且多伴有靶器官損傷，其中腎臟是我國高血壓患者主要靶器官損害之一[1]。高血壓導致的腎損傷是由于長期血壓升高(≥140/90 mmHg)作用于腎臟所引起的結構和功能損害，起初并無特異表現(xiàn)，隨病情進展可逐漸出現(xiàn)血清肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、微量白蛋白尿(microalbuminuria，MA)和蛋白尿等異常，若進展為慢性腎衰竭將嚴重影響患者預后。老年高血壓患者腎損傷隱匿而漫長，若能盡早準確地發(fā)現(xiàn)并評估腎臟功能，進行有效地干預與治療，可明顯降低不良事件的發(fā)生率。為此，需要找到更適合于老年人群的腎損傷標記物及腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)估算公式，以便在臨床上更早地判斷老年高血壓腎損傷程度。近年研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C(cystatin C，CysC)是腎損傷的有效預測因子，并且美國慢性腎臟病流行病學合作組(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI)推薦的基于CysC研發(fā)的CKD-EPI 2012估算公式在評價老年人腎臟功能時也有良好表現(xiàn)。因此，為探討CysC與CKD-EPI 2012公式在老年高血壓腎損傷患者中的診斷價值，本文就目前相關的研究進展做一綜述，以期為老年高血壓腎損傷患者的診療提供新的參考與思路。

1 老年高血壓腎損傷

1.1 老年高血壓腎損傷的定義及特征

老年高血壓在臨床表現(xiàn)方面與非老年人不同，多表現(xiàn)為收縮壓升高、脈壓增大、血壓波動大、晝夜節(jié)律異常，且常與多種疾病并存[1]。有研究指出，脈壓增大和晝夜節(jié)律異常與心腦腎等靶器官的損害程度明顯相關。據(jù)我國調查數(shù)據(jù)顯示，高齡高血壓患者伴腎功能不全的檢出率為19.9%[2]，其中單一因高血壓導致的腎臟病變雖無具體數(shù)據(jù)，但這部分人群也不可忽視。因為多數(shù)老年高血壓患者病史較長，伴隨的腎損傷進展隱匿緩慢，早期往往無明顯臨床癥狀，病情容易被忽視。且部分患者對高血壓導致的靶器官損傷認知不足，僅將血壓控制達標作為唯一目標。那些平日自覺血壓控制尚可且常規(guī)檢查結果無明顯異常的老年患者，容易忽視定期就診與復查，疏于對高血壓導致腎損傷的評估與檢測。久而久之，當出現(xiàn)常規(guī)檢查結果異常時，如Scr和BUN水平明顯上升及尿蛋白陽性時，常提示患者可能已經(jīng)存在相當嚴重的腎臟病變。

1.2 老年高血壓腎損傷的病理變化

老年高血壓患者由于自身的特殊性，年齡和高血壓雙重因素對腎臟功能產生影響。在健康老年人中，腎臟本身也會隨著年齡的增長出現(xiàn)衰老的表現(xiàn)。年齡增長對腎臟的影響以腎臟硬化和體積改變?yōu)橹鳎渲心I臟硬化表現(xiàn)為腎動脈硬化、腎小球硬化、腎小管萎縮和間質纖維化等[3]。而腎臟體積的改變在老年人群中尤為明顯，研究發(fā)現(xiàn)腎臟體積在50歲之前相對穩(wěn)定，在此之后便開始下降[4]。這些是隨著年齡增長而出現(xiàn)的病理改變，并不會直接影響腎臟生理功能。而傳統(tǒng)高血壓腎損傷的累及部位主要也是腎小球，表現(xiàn)為入球小動脈玻璃樣變、小葉間動脈增厚及腎小球節(jié)段性硬化等[5]。研究表明，5～10年病程的高血壓患者的腎臟即可能出現(xiàn)病理性變化[6]。由于老年高血壓患者多數(shù)病史較長，并且年齡與高血壓的作用均可引起腎臟相似的病理改變，單純老年高血壓腎損害的病理表現(xiàn)往往缺少特征性改變。但老年高血壓患者的腎臟血管基礎往往較差，受血壓變化的影響也較大，導致腎小球在反復高灌注與低灌注交替的狀態(tài)下，進一步加重對腎臟的損傷[7]。

2 腎損傷標記物

2.1 常規(guī)腎損傷標記物

2.1.1 Scr Scr是一種氨基酸化合物，體內大部分Scr是肌肉的代謝產物，少部分是通過食物獲取，內生Scr主要受機體肌肉含量的影響。正常成人的內生Scr基本恒定，并以相對的速率釋放到血漿中，由腎小球自由濾過，不被腎臟重新吸收或代謝。因此，Scr水平的變化可直觀粗略地反映患者的腎臟功能，且Scr的化學測定方法較為簡便，適用于臨床上對腎臟功能的初步估算。但有研究表明，Scr水平會隨著年齡增加逐漸升高，特別是在60歲以后Scr升高的陽性率顯著增加，且男性比女性更為明顯。不僅如此，已有研究明確指出Scr容易受多種因素影響。而老年人多伴有肌肉容量下降及營養(yǎng)失衡等問題，Scr的測定結果可能存在偏差，從而影響臨床診療過程。

2.1.2 BUN BUN是一種水溶性蛋白質代謝產物，主要來源于膳食蛋白和組織蛋白的分解，可在腎小球自由過濾并被腎小管重吸收。BUN的排泄主要由腎小球濾過和腎小管重吸收功能所決定。當BUN表達水平升高，可能意味著腎小球的濾過能力下降或腎小管尿液的重吸收能力降低，但只有GFR下降較為明顯時BUN水平才會顯著升高。且BUN表達水平容易受蛋白質攝入量、消化道出血、代謝狀態(tài)、脫水或服用糖皮質激素類藥物等其他腎外因素的影響[8]。因此，BUN對腎臟損害的反映存在一定的局限性，其表達水平可能受到多方面因素影響，在病情較為復雜多變的老年人群中并不適用。

2.1.3 MA與蛋白尿 白蛋白一般不易通過正常腎小球的電荷屏障和孔徑屏障。但在一些病理狀態(tài)下，如腎臟屏障功能損傷時可出現(xiàn)白蛋白的外漏，臨床則表現(xiàn)為MA，甚至是蛋白尿。高血壓導致的腎損傷早期病變可表現(xiàn)為MA。Mulè等[9]曾納入328例未規(guī)律服用降壓藥的血壓輕度偏高的受試者進行研究，發(fā)現(xiàn)24 h血壓平均值與MA密切相關。且國內也有研究表明，日常血壓水平與MA也具有明顯的相關性。但是，隨機尿檢測結果影響因素復雜，如尿液濃縮程度、運動、發(fā)熱、高蛋白飲食等；而尿常規(guī)檢測的蛋白尿僅為定性檢測，老年患者存在無癥狀性尿路感染的情況下，也可能出現(xiàn)尿蛋白陽性。同時，由于24 h尿液留取操作繁瑣耗時較多，測量準確性難以保障，老年患者配合度較差，故臨床診斷運用性不佳。

2.2 CysC

老年高血壓患者病情復雜，常合并多種基礎疾病，多種因素相互影響作用。以至于運用傳統(tǒng)指標評價老年單純高血壓患者長期(≥3個月)腎臟功能損傷時特異性及敏感性均不佳。特別是在腎損傷早期，常規(guī)化驗指標未出現(xiàn)明顯異常時，要準確地評價患者的腎臟功能實屬不易。為此，近年來諸多學者都在尋找更為理想的新型腎損傷標記物，其中CysC便是眾多標記物中研究較多且較為理想的標記物之一。

CysC是半胱氨酸蛋白酶的抑制劑，人體內幾乎所有有核細胞均可合成和分泌，分泌量較恒定且無組織特異性，其中以腦脊液含量最高，尿液中含量最低。體內具有活性的CysC由122個氨基酸殘基組成，相對分子質量為1.3 kD，能自由通過腎小球濾過[10]。腎臟代謝是CysC的唯一清除途徑，其可在近曲小管被完全重吸收，重吸收后完全分解代謝，既無腎小管分泌，也不進入血液循環(huán)，僅在尿液中微量排出[11]。所以在正常情況下，人體血清中的CysC含量主要由GFR決定[12]，受性別、年齡、肌肉含量等因素的影響非常小，可較為理想地反映腎小球濾過率。在關于腎損傷標志物的探討中，多項研究比較了CysC和常規(guī)腎功能指標在診斷腎功能不全時的差異，結果表明在輕度腎功能異常時CysC即出現(xiàn)變化，其敏感性更高、特異性更強，且隨著病情的加重而逐漸升高，反映GFR的水平明顯優(yōu)于Scr和其他腎損傷標記物[13]。

3 CysC與CKD-EPI 2012公式在老年高血壓腎損傷中的運用

3.1 CysC與CKD-EPI 2012

目前，基于核素或菊粉等外源性物質檢測的GFR是評價腎功能不全及進行腎功能分期的金標準，但由于其臨床操作不便及檢測成本較高，無法在臨床中大范圍應用。近幾十年來，臨床多用測定的Scr值及相關公式來估算GFR以明確腎臟功能情況，其中基于Scr的CKD-EPI 2009方程目前臨床使用最為廣泛。但由于Scr濃度受多種因素影響，特別是老年人常伴有營養(yǎng)不良、肌肉萎縮、生理機能下降和病理改變等，導致以Scr評估老年人腎功能的準確性下降，從而影響腎臟病變的診斷、治療及預后。Liu等[14]研究認為，大多數(shù)基于Scr的估算公式并不能較為準確地估測出中國老年人的GFR。基于CysC的穩(wěn)定性，慢性腎臟病評估和管理臨床指南將CysC引入腎小球濾過率估算公式中，且CKD-EPI 在2012年推薦了新的估算方程：單純基于CysC或CysC聯(lián)合Scr的估算公式CKD-EPI 2012[15]。

3.2 CysC在老年人群腎損傷中的應用

雖然Scr是應用最廣泛的腎臟功能標記物，但其水平變化較腎損傷變化有一定的滯后性[16]。而CysC產生速度恒定，僅由腎臟清除，受其他因素影響較小，可以更準確地反映GFR水平。基于以上特性，CysC被認為是評估老年人群腎損傷的可靠標記物。Khan等[17]研究了300例年齡≥65歲的慢性腎臟病患者，發(fā)現(xiàn)CysC與患者的體質指數(shù)和年齡無關，在評估患者的腎臟功能中CysC較Scr有著更好的表現(xiàn)。同樣，Kawakami等[18]研究臥床老年患者的肌肉含量與GFR的關系發(fā)現(xiàn)，基于CysC的估算方程所得GFR結果并不受肌肉含量的影響，表明CysC在老年人肌肉含量下降時仍可較為準確地評估腎臟功能。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)CysC不僅在評價老年人腎臟功能方面效果較好，同時在預測老年慢性腎臟病患者的死亡率方面也優(yōu)于傳統(tǒng)腎損傷標記物，CysC與死亡風險的相關性最高[19]。

3.3 CysC與CKD-EPI 2012在老年高血壓腎損傷患者中的作用

目前用于臨床和實驗研究的常用公式有MDRD(Modification of Diet in Renal Disease)、CG(Cockcroft-Gault)、CKD-EPI 2009和CKD-EPI 2012等。需要指出的是，CG、MDRD與CKD-EPI 2009等估算公式，均是單純以Scr為參考標記物對GFR進行估算，結果難免會受到腎臟濾過功能之外的因素影響。且上述GFR估算公式多是根據(jù)納入的研究人群所推導出的方程式，而研究人群與臨床應用人群間可能存在難以規(guī)避的差異性，單一的估算公式不可能在所有人群中都擁有同樣較好的診斷效能。因此，基于老年人的特殊性，需要探究出更適合老年人群腎功能的估算公式。其中，Kilbride等[20]比較了老年人群通過不同方程(MDRD、CKD-EPI 2009、CKD-EPI 2012)估算的GFR與碘己醇清除所得GFR，發(fā)現(xiàn)CKD-EPI 2012估算方程的準確性好于MDRD和CKD-EPI 2009。Bevc等[21]進行的研究也得到了相同的結果，在老年慢性腎臟病患者中通過以CysC為基礎的CKD-EPI 2012估算的GFR與51鉻-乙二胺四乙酸(51Cr-ethylene diamine tetraacetic acid，51Cr-EDTA)清除率進行比較，發(fā)現(xiàn)CKD-EPI 2012估算的GFR與51Cr-EDTA的清除率無明顯差異，提示CKD-EPI 2012擁有較高的正確率；同時還將MDRD、CG、CKD-EPI 2009、CKD-EPI 2012估算公式比較發(fā)現(xiàn)，對于老年人群而言，眾多估算公式中基于CysC的CKD-EPI 2012具有較高的診斷效能。

綜上可見，CysC與CKD-EPI 2012估算公式評估老年人群腎臟功能時均有不錯表現(xiàn)。雖然少有研究將單純高血壓所導致的腎損傷患者作為研究對象，但上述多數(shù)研究中均有納入高血壓腎損傷患者，研究結果具有一定的指示意義。并且Ozer等[22]的研究表明，與其他傳統(tǒng)標記物相比，在GFR輕度降低的原發(fā)性高血壓患者中，CysC是預測腎臟功能最好的指標。此外，Wali等[23]與Gharishvandi等[24]的研究中也發(fā)現(xiàn)高血壓患者腎功能損傷早期，體內CysC水平已明顯升高，且敏感性及特異性明顯高于Scr，表明CysC對早期高血壓腎損傷的評價具有較好的性能?；谝陨涎芯拷Y果，可預測CysC與CKD-EPI 2012估算公式對老年高血壓患者腎臟功能評估有著同樣良好的診斷價值。

4 小結與展望

CysC作為新型腎損傷標記物之一，在腎臟功能評估方面有著諸多優(yōu)勢，尤其在老年人中是反映GFR的理想標記物。此外，基于CysC開發(fā)的CKD-EPI 2012估算公式，雖然尚未在老年高血壓腎損傷患者中有大規(guī)模的研究與應用，但通過目前基于CysC與CKD-EPI 2012的相關研究結果，可預測其很有可能更早、更準確地發(fā)現(xiàn)老年高血壓患者的腎損傷情況，借此為老年高血壓腎臟功能的評估提供新的思路與前景。

利益沖突：無