梅毒感染患者多系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)

周湘萍，劉雙全

(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，湖南 衡陽 421000)

梅毒是由梅毒螺旋體(Treponema palladium，Tp)感染所引起的慢性、系統(tǒng)性傳播疾病。梅毒根據(jù)其傳染途徑的不同分為先天梅毒和后天梅毒；根據(jù)其病情的發(fā)展分為早期梅毒(一期、二期和潛伏梅毒)和晚期梅毒。一期、二期和潛伏早期為傳染性梅毒，晚期梅毒沒有傳染性。一期梅毒主要表現(xiàn)為硬下疳，發(fā)生在感染后2～4周。二期梅毒是一種多系統(tǒng)疾病，通常在感染梅毒后未治療的6～12周發(fā)生，大多數(shù)患者都有皮疹，可自發(fā)消退；也可表現(xiàn)為粘膜病變、彌漫性淋巴結(jié)?。惠^嚴(yán)重的表現(xiàn)包括肝炎、關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、腦膜炎、虹膜睫狀體炎、脾腫大、扁平濕疣、脫發(fā)和感知性耳聾。潛伏期梅毒缺乏相應(yīng)的臨床癥狀，可通過梅毒的血清學(xué)試驗(yàn)來檢測確診。梅毒感染后未治療的患者中，大約1/3的患者會(huì)發(fā)展為三期梅毒，其疾病形式包括樹膠樣腫、心血管梅毒和晚期神經(jīng)梅毒等[1-2]。各期梅毒都存在著相關(guān)性，根據(jù)其侵及部位的不同，有不同的臨床表現(xiàn)，現(xiàn)將梅毒感染后各系統(tǒng)病變的臨床表現(xiàn)、病理改變及鑒別診斷等綜述如下。

1 皮膚病變

梅毒繼發(fā)性皮膚病可出現(xiàn)在梅毒的各個(gè)階段，具有極其多樣的表現(xiàn)形式，包括：皮疹、結(jié)節(jié)改變、尋常性狼瘡、皮膚過量色素沉著、軀干和上下肢出現(xiàn)彌漫性的輕微黃斑和丘疹、生殖器區(qū)域和/或口腔粘膜出現(xiàn)“蟲蛀樣”粘膜斑塊、手掌和足底發(fā)生過度角化和薄白環(huán)/鱗片環(huán)等[3]。梅毒感染后，80%～95%的病人可出現(xiàn)皮膚粘膜的損害。

一期梅毒皮損首先出現(xiàn)于Tp入侵部位，最常見于生殖器處，主要癥狀是硬下疳，呈肉紅色糜爛，有少量滲出物，其中可檢出大量的Tp。二期梅毒皮損常表現(xiàn)為廣泛的梅毒疹，包括斑疹、丘疹、膿皰疹等，早期分布于軀干和四肢屈側(cè)，進(jìn)一步發(fā)展可播散至全身。最典型的黏膜損害為黏膜斑，呈淺糜爛，表面有灰白色分泌物，常位于唇及口咽部。二期梅毒時(shí)皮膚組織活檢常顯示血管淺表和深層有不同程度的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤、潰瘍邊緣有纖維蛋白樣滲出、肉芽腫性炎、表皮反應(yīng)性增生，其涉及的表皮組織學(xué)病變有：閉塞性血管病變、局灶性海綿狀血管(基底液泡化)、角化不全和表皮棘皮癥[3]。三期梅毒導(dǎo)致皮膚損害主要有結(jié)節(jié)性梅毒疹、樹膠樣腫和近關(guān)節(jié)結(jié)節(jié)，破壞性大，但治療后病變可逐漸消退。

臨床上梅毒繼發(fā)性皮膚病需與多種皮膚病進(jìn)行鑒別診斷，如單純皰疹病毒、玫瑰糠疹、組織胞漿菌病、隱球菌病、真菌病等，取潰瘍拭子行PCR檢測及暗視野顯微鏡觀察可以用于鑒別診斷[4]。

2 骨梅毒

梅毒螺旋體也能侵犯骨組織，發(fā)生率僅次于皮膚黏膜損害。病變通常位于淺表骨中，按其發(fā)生病變部位概率大小可見于顱骨、胸骨、鎖骨、肋骨和脛骨。早期梅毒中通常會(huì)發(fā)生骨炎或淺表性骨溶解，但極少發(fā)生骨缺損[5-6]。晚期梅毒常發(fā)生破壞性骨病(Destructive Bone Disease，DBD)，梅毒最常見的骨質(zhì)損害是骨關(guān)節(jié)炎——梅毒性關(guān)節(jié)炎(Syphilitic Arthritics, SA)，治療主要采取全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。晚期胎傳梅毒的骨病變常表現(xiàn)為軍刀狀脛(Saber-shin畸形)、膝可見遲發(fā)性關(guān)節(jié)炎(Clutton關(guān)節(jié))、額葉凸起、鞍鼻、上頜內(nèi)側(cè)牙齒變形(Hutchinson牙齒)等[7]。

3 眼梅毒

梅毒引起的眼部疾病可發(fā)生在梅毒感染的任何階段，涉及的眼部結(jié)構(gòu)包括眼前段、晶狀體、葡萄膜、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜脈管、視神經(jīng)、顱神經(jīng)和瞳孔運(yùn)動(dòng)通路[8]。據(jù)報(bào)道，梅毒感染患者中約有20%的人會(huì)出現(xiàn)視神經(jīng)受損，更嚴(yán)重者可出現(xiàn)失明[9]。研究表明，眼梅毒的致病機(jī)制是：針對(duì)Tp外膜的磷脂表位的抗體可能與角膜脂質(zhì)存在交叉反應(yīng)，如磷脂酰甘油和磷脂酰膽堿，均可導(dǎo)致角膜炎。此外，Tp可以逃避宿主的免疫清除機(jī)制，其免疫逃逸性能使其規(guī)避細(xì)胞的吞噬作用而持續(xù)存在于細(xì)胞壁龕中，并直接入侵眼部引起角膜炎[10]。

眼梅毒可表現(xiàn)出多種臨床癥狀，最常見的是雙眼葡萄膜炎，另有視神經(jīng)炎、黃斑水腫等，更嚴(yán)重者能導(dǎo)致全身炎癥性疾病，如結(jié)節(jié)病[11]。眼梅毒主要見于三種典型病變:①梅毒感染并發(fā)單側(cè)視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞和感染性血管炎[12]；②眼梅毒角膜炎，常見類型是外周潰瘍性角膜炎(Peripheral Ulcerative Keratitis，PUK)，表現(xiàn)為新月形潰瘍，由Tp直接侵入眼角膜或眼部針對(duì)Tp抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)所引起，可使外周角膜變薄，通常只發(fā)生在單側(cè)眼，偶見傳染病導(dǎo)致的PUK[11-12]；③小血管中的梅毒性血管炎(尼氏-阿爾茨海默氏動(dòng)脈炎)，由于視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈增殖或視神經(jīng)血液供應(yīng)不足(睫狀后動(dòng)脈、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈分支、皮瓣血管穿孔)而導(dǎo)致視網(wǎng)膜和視神經(jīng)缺血。

4 神經(jīng)梅毒

梅毒侵犯神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致神經(jīng)梅毒(Neurosyphilis，NS)，其可出現(xiàn)在梅毒的任一階段，可無癥狀，或有多種表現(xiàn)，包括梅毒性腦膜炎、腦膜血管性NS、一般性麻痹、背側(cè)扁桃體和眼部NS。NS發(fā)生率為10%，多在感染3～20年后發(fā)生。

NS可分為早期和晚期形式。早期NS影響腦脊液、腦膜和脈管系統(tǒng)，主要特征是腦基底膜炎癥和腦膜血管病變，其炎癥可擴(kuò)散到鄰近的顱神經(jīng)，導(dǎo)致部分顱神經(jīng)麻痹，引起頭痛、惡心、嘔吐、頸部僵硬[13-14]。腦膜血管性NS是一種傳染性炎癥性動(dòng)脈病，可導(dǎo)致缺血性卒中，這是梅毒引起的急性局灶性神經(jīng)功能損害，其中，大腦中動(dòng)脈區(qū)域最易受影響[15]。晚期NS會(huì)侵襲到腦實(shí)質(zhì)和脊髓，對(duì)腦和脊髓產(chǎn)生緩慢進(jìn)行性破壞，導(dǎo)致一般性麻痹和脊髓癆，一般性麻痹是一種進(jìn)行性癡呆疾病，或表現(xiàn)為各種非特異性臨床癥狀，包括頭痛、腦膜炎、癲癇發(fā)作、中風(fēng)、失眠、性格改變、記憶力減退、定向障礙、煩躁、視力喪失、失語癥和精神錯(cuò)亂[13,16]。NS雖然常表現(xiàn)出不同的臨床癥狀和亞型，但都具有共同的病理特征，即各級(jí)腦膜和周圍微血管的廣泛炎癥，其中腦基底膜炎癥最為顯著。此外，腦皮質(zhì)中的血管常充血，并伴有淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤;增厚的血管壁和血管周圍有含鐵血黃素沉積，表明有微出血[17]。

治療后未能清除病原體的NS患者被認(rèn)為患有無癥狀的NS，并且有后續(xù)發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。癥狀性神經(jīng)梅毒(Symptomatic Neurosyphilis, S-NS)的臨床表現(xiàn)與各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀極其相似，并且難以將S-NS與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病區(qū)分開來。因此，早期識(shí)別和適當(dāng)?shù)闹委煂?duì)于防止進(jìn)一步的認(rèn)知衰退、改善結(jié)果和降低神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)尤其重要。

5 梅毒性心血管病

晚期梅毒主要引起心血管病變，多在感染后10～30年發(fā)生，發(fā)生率為10%，最常見的病變是主動(dòng)脈瘤(Syphilitic Aortic Aneurysm，SAA)，好發(fā)于升主動(dòng)脈(50%)，其次是主動(dòng)脈弓(35%)和降主動(dòng)脈(15%)。血管滋養(yǎng)管是Tp的靶向血管，由于腹主動(dòng)脈中沒有血管滋養(yǎng)管，所以梅毒性腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生率極低。研究表明，梅毒感染是升主動(dòng)脈瘤的主要致病因素之一，其可能與升主動(dòng)脈富含淋巴組織有利于Tp的進(jìn)入有關(guān)[18]。Tp侵入動(dòng)脈后，動(dòng)脈內(nèi)膜彈性蛋白纖維減少，發(fā)生“樹皮樣”改變和動(dòng)脈粥樣硬化增厚，繼而向外波及到主動(dòng)脈中膜和外膜，導(dǎo)致主動(dòng)脈中膜和外膜纖維性增厚；感染后產(chǎn)生的漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的堆積可加重組織增生，致使血管腔狹窄[19-21]。同時(shí)，血管外層炎癥可使主動(dòng)脈壁逐漸松弛并鈣化，導(dǎo)致血管滋養(yǎng)管的管壁增生性增厚，從而限制血液流動(dòng)引起2/3主動(dòng)脈外壁的缺血。隨著病情惡化，病變蔓延至主動(dòng)脈根部，最終引起主動(dòng)脈關(guān)閉不全，以及嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣返流。

臨床上梅毒性主動(dòng)脈瘤患者的表現(xiàn)可能有所不同，大多數(shù)完整的主動(dòng)脈瘤早期不會(huì)產(chǎn)生癥狀，隨著瘤的擴(kuò)大可能會(huì)出現(xiàn)胸痛、背痛等癥狀，很少見主動(dòng)脈瘤出血形成凝血而導(dǎo)致栓塞的情況。主動(dòng)脈弓動(dòng)脈瘤患者，常出現(xiàn)聲音嘶啞，這是由于左側(cè)喉返神經(jīng)受到擠壓。胸降主動(dòng)脈瘤患者會(huì)因動(dòng)脈夾層和動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致死亡，動(dòng)脈瘤破裂后死亡率達(dá)50%～80%[22]。此外，70%～80%的未經(jīng)驅(qū)梅治療的梅毒患者，在梅毒感染后的10～25年會(huì)發(fā)生主動(dòng)脈炎，引起主動(dòng)脈功能不全[23]。部分患者會(huì)發(fā)生冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，其可引起心絞痛，并有囊狀動(dòng)脈瘤形成。

6 口腔病變

在二期梅毒中，30%～50%的患者會(huì)發(fā)生口腔病變。二期梅毒的典型口腔病變往往分為兩種亞型：①“蝸牛潰瘍”，表現(xiàn)為多個(gè)粘膜斑塊凝聚而產(chǎn)生血管性病變；②卵圓形潰瘍，口腔黏膜斑塊略微增多并出現(xiàn)少量潰瘍，覆蓋有灰/白色假膜[24]。診斷二期梅毒口腔病變的最佳方法是基于患者的性/社會(huì)史、合理的潛伏期、臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查和組織學(xué)發(fā)現(xiàn)的組合，其中血清學(xué)檢測是診斷的主要方法[25]。

7 梅毒腎病

梅毒腎病(Syphilitic Nephropathy，SN)是由梅毒感染引起的免疫性腎損害，主要發(fā)生于二期梅毒，發(fā)生率較低。Tp感染引起的SN與機(jī)體的超敏反應(yīng)密切相關(guān)。Tp的長期刺激可導(dǎo)致腎小球中免疫復(fù)合物形成和沉積，引起免疫復(fù)合物腎小球腎炎，從而造成腎小球損傷。先天性梅毒累及腎臟的程度較輕，主要由Tp直接侵入腎臟或繼發(fā)于超敏反應(yīng)引起損傷[26]。

SN臨床癥狀主要表現(xiàn)為全身浮腫、大量蛋白尿、血尿、少尿，損害的組織主要是腎臟血管、腎小球和腎間質(zhì)炎癥改變。SN最常見腎病類型是膜性腎小球腎炎，后期可發(fā)展為腎病綜合征，其次是彌漫性腎小球腎炎、輕微型腎小球腎炎和急性快速進(jìn)展型腎小球腎炎。此外，Tp還可引起膜增生性腎小球腎炎。梅毒誘導(dǎo)的膜增生性腎小球腎炎及腎病綜合癥通常發(fā)生在先天性梅毒兒中，而成人的膜增生性腎小球腎炎通常由丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒引起[27-28]。

8 梅毒肝膽病變

梅毒螺旋體可通過門脈系統(tǒng)侵入到肝臟，導(dǎo)致肝臟病變，臨床發(fā)生率低。梅毒患者典型的肝臟病變是梅毒瘤，屬于肉芽腫，臨床上將其歸類為梅毒炎性假瘤，主要癥狀是化膿性表現(xiàn)。梅毒患者也發(fā)生梅毒性肝炎(Syphilitic Hepatitis，SH)，可出現(xiàn)臨床上類似病毒性肝炎的癥狀，如：惡心、嘔吐、發(fā)燒、黃疸、輕度膽汁淤積、肝脾腫大等[29]。對(duì)HIV陽性的梅毒患者的研究表明，20%～40%的HIV患者可發(fā)展為SH[30]。

組織病理學(xué)檢查顯示，梅毒瘤的病理特征是凝固性壞死的中央?yún)^(qū)域由上皮樣組織細(xì)胞包圍，在病變周圍具有不同數(shù)量的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。組織學(xué)針吸取樣活檢結(jié)果顯示，它是由不同量的成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞和炎性細(xì)胞組成的非特異性慢性增殖性炎性組織[29-30]。

9 梅毒肺部病變

二期梅毒很少累及肺部，放射學(xué)研究發(fā)現(xiàn)純梅毒起源的肺部腫瘤更常見于三期梅毒。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺梅毒患者平均年齡為46歲，男性居多(89%)。

肺梅毒的臨床表現(xiàn)變化很大，患者可以是無癥狀的；或表現(xiàn)出呼吸道癥狀，如干咳、呼吸困難；偶爾伴有全身癥狀，如發(fā)燒、體重減輕等[31-32]。臨床上影像學(xué)表現(xiàn)常為非特異性，可表現(xiàn)為胸膜下實(shí)變和間質(zhì)浸潤、肺單/雙側(cè)發(fā)生單/多個(gè)結(jié)節(jié)、肺門淋巴結(jié)腫大等，其中最常見的類型是彌漫性肺泡-間質(zhì)綜合征伴輕度胸腔積液[31,33]。肺梅毒突出特征之一是胸膜下多個(gè)結(jié)節(jié)，通常位于肺下葉，假性結(jié)節(jié)性凝結(jié)主要分布于肺上葉。據(jù)報(bào)道，肺梅毒患者胸膜下區(qū)肺部和肺下葉常先受到影響，所以，胸膜上的胸痛伴雙側(cè)胸膜下結(jié)節(jié)應(yīng)考慮由肺部梅毒引起的，其機(jī)制可能是因?yàn)門p不具備氧自由基解毒所必需的酶而對(duì)氧濃度較敏感[34]。

肺梅毒由于其罕見及癥狀的非特異性，臨床上的早發(fā)現(xiàn)早診斷對(duì)治療至關(guān)重要。有研究表明，肺梅毒患者呼吸道樣本PCR和免疫組織化學(xué)檢測都是可靠診斷手段，具有相對(duì)較高的敏感性和特異性[35]。此外，詳細(xì)的病史、病理學(xué)和血清學(xué)對(duì)于診斷至關(guān)重要。

10 梅毒在其他系統(tǒng)所致的臨床改變

梅毒也可侵犯到其他系統(tǒng)，如頸部、腋下和腹股溝淋巴結(jié)，表現(xiàn)為全身無痛性淋巴結(jié)腫大。梅毒性淋巴結(jié)炎常需與頸淋巴結(jié)病鑒別診斷，若淋巴結(jié)病患者同時(shí)有口咽部病變，應(yīng)進(jìn)行Tp檢測[25]。梅毒性淋巴結(jié)炎的PET/CT掃描圖像可顯示淋巴結(jié)中FDG(氟代脫氧葡萄糖)代謝異常；病理性腫塊的FNAC(細(xì)針抽吸細(xì)胞診斷)結(jié)果通常顯示非特異性的“淋巴反應(yīng)性增生”或肉芽腫性淋巴結(jié)炎；免疫組織化學(xué)和免疫細(xì)胞化學(xué)/分子分析檢測相關(guān)病變組織有助于梅毒確診[25,36]。

11 展 望

梅毒的發(fā)病率在我國法定監(jiān)測性傳播疾病中已連續(xù)多年居于首位，如何地有效控制和預(yù)防梅毒，一直是社會(huì)關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。而闡明Tp致病機(jī)制，則為梅毒感染的防控關(guān)鍵環(huán)節(jié)。人體感染梅毒后，如不能及時(shí)診治，可出現(xiàn)多系統(tǒng)復(fù)雜的臨床表現(xiàn)。全面了解梅毒感染多系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)及病理改變等對(duì)于開展梅毒致病機(jī)制和防治研究具有非常重要的意義。