甲狀腺轉(zhuǎn)移癌研究進(jìn)展

戴瑾瑤 曹 君

甲狀腺轉(zhuǎn)移癌（thyroid metastases，TM）是由非甲狀腺部位的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到甲狀腺的一類疾病，臨床比較罕見，占甲狀腺腫瘤的1.4%～3%[1-2]。尸檢報(bào)告中TM 更為多見，發(fā)生率為1.9%～24%[3-6]，這說明TM在臨床診斷中常被漏診誤診。目前，對(duì)TM 的診斷和治療仍然有爭(zhēng)議。本文對(duì)TM 的發(fā)病情況、轉(zhuǎn)移機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預(yù)后進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。

1 發(fā)病情況

國(guó)外臨床病例報(bào)道顯示，TM 最常來源于腎細(xì)胞癌（RCC）（48.1%），其次是結(jié)直腸癌（10.4%）、肺癌（8.3%）、乳腺癌（7.8%）和肉瘤（4.0%）[7]。尸檢報(bào)告顯示，最常見的原發(fā)腫瘤為肺癌，這可能與肺癌的侵襲性強(qiáng)，患者多在病程早期就進(jìn)行姑息治療，RCC 的侵襲性弱，患者更有可能因轉(zhuǎn)移性疾病而接受進(jìn)一步調(diào)查和治療有關(guān)[8-9]。國(guó)內(nèi)研究顯示，TM 多源于肺癌（43%），依次為乳腺癌（9%）和胃癌（8%），罕見原發(fā)癌有鼻咽癌、絨毛膜癌、惡性葉狀瘤和骨肉瘤[10]。這可能與國(guó)內(nèi)外腫瘤發(fā)病率有關(guān)，國(guó)外RCC 高發(fā)，國(guó)內(nèi)肺癌發(fā)病率高。Chung 等[7]總結(jié)2000 年—2010 年所有已報(bào)道的TM 共372 例，其中女性與男性的比例約為1.4，平均年齡59 歲。轉(zhuǎn)移可以分為同步轉(zhuǎn)移（20%～40%）和異時(shí)轉(zhuǎn)移（60%～80%），同步轉(zhuǎn)移是指原發(fā)腫瘤和TM 同時(shí)被發(fā)現(xiàn)，異時(shí)轉(zhuǎn)移指在原發(fā)腫瘤確診一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)TM[7，11]。尤其是異時(shí)轉(zhuǎn)移，是TM 的主要組成，較長(zhǎng)的間隔時(shí)間，可能會(huì)造成TM的漏診和誤診。從發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤到確診甲狀腺轉(zhuǎn)移灶的平均時(shí)間為69.9 個(gè)月（5.8 年），其中肉瘤患者最長(zhǎng)為75 個(gè)月，其次是RCC68 個(gè)月，乳腺癌48.2 個(gè)月，結(jié)直腸癌41.5 個(gè)月，惡性黑色素瘤20.9 個(gè)月，肺癌患者最短4.5 個(gè)月，最長(zhǎng)的病例可達(dá)21 年，患者表現(xiàn)為前腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤轉(zhuǎn)移到甲狀腺[7，12]。

2 轉(zhuǎn)移機(jī)制

2.1 甲狀腺特點(diǎn)[13]甲狀腺血流豐富，100g 組織560mL/min，是僅次于腎上腺的體內(nèi)第二大血供豐富的器官，但是TM 發(fā)生的概率并不高：一方面甲狀腺內(nèi)動(dòng)脈血流速度非?？欤种屏四[瘤細(xì)胞的粘附，另一方面，甲狀腺內(nèi)高氧飽和度和高碘含量抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

2.2 轉(zhuǎn)移途徑[14]一般認(rèn)為，TM 的轉(zhuǎn)移途徑有3條：（1）直接轉(zhuǎn)移：多見，通常來自鄰近器官組織，如喉癌、食管癌；（2）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：少見，涉及到頸部器官淋巴結(jié)的逆行性轉(zhuǎn)移，如肺癌、乳腺癌；（3）血行轉(zhuǎn)移：大多通過門靜脈、肺靜脈或腔靜脈轉(zhuǎn)移的，也有學(xué)者認(rèn)為是通過錐靜脈系統(tǒng)，如乳腺癌、肺癌、RCC和胃腸道癌的轉(zhuǎn)移。

2.3 轉(zhuǎn)移頻率 研究報(bào)道，異常甲狀腺的轉(zhuǎn)移頻率比正常甲狀腺更高[15]，當(dāng)患者有甲狀腺基礎(chǔ)疾病時(shí)，如慢性甲狀腺炎、甲狀腺結(jié)節(jié)或腺瘤，甲狀腺內(nèi)血流量和碘濃度減少，更容易發(fā)生TM，最常見于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和濾泡性甲狀腺腺瘤[7，16-17]。目前認(rèn)為由于甲狀腺豐富的血流供應(yīng)抑制瘤栓的沉積，當(dāng)甲狀腺病變時(shí)，血流供應(yīng)不良或中斷，有利于腫瘤細(xì)胞的沉積[18]。TM 發(fā)生時(shí)，又會(huì)造成甲狀腺功能異常，最常見的是TM 的患者并發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，甲狀腺中毒[7]。

3 臨床表現(xiàn)

TM 典型的臨床表現(xiàn)與原發(fā)性甲狀腺疾病相似，主要表現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)新發(fā)或增大、甲狀腺腫大、頸部腫脹、吞咽困難或進(jìn)食哽噎、呼吸困難、聲音嘶啞、咳嗽、憋氣等[19]。研究表明，72%～74.9%的患者存在可觸及的頸部腫塊，25.1%～28%的患者在影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)異常，極少數(shù)患者表現(xiàn)為甲狀腺急速增大，引起緊急的呼吸困難[7，20]。若患者合并基礎(chǔ)甲狀腺疾病，癥狀會(huì)更加明顯。然而，當(dāng)甲狀腺轉(zhuǎn)移灶較小時(shí)，多數(shù)患者無明顯自覺癥狀，常在影像學(xué)檢查和體檢中無意發(fā)現(xiàn)甲狀腺異常，造成了臨床上一部分TM 患者被忽視而漏診[21]。TM 的臨床表現(xiàn)隱匿，缺乏特異性，需要與原發(fā)性甲狀腺癌、甲狀腺良性結(jié)節(jié)、喉或食管的局部侵襲性疾病浸潤(rùn)甲狀腺等鑒別。

4 診 斷

TM 的診斷主要依據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)、病理學(xué)檢查（細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查和傳統(tǒng)組織病理學(xué)檢查）、影像學(xué)檢查、免疫組化等。惡性腫瘤病史明確的患者，出現(xiàn)甲狀腺異常體征，需考慮TM 的可能性。對(duì)懷疑TM 的患者，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）幾乎是必須的，F(xiàn)NAB 操作簡(jiǎn)便、容易實(shí)施，是術(shù)前確診的最佳方法，可在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行，穿刺部位更準(zhǔn)確，取材更佳[22]。一項(xiàng)關(guān)于FNAB 多機(jī)構(gòu)研究報(bào)告顯示，87%的TM 患者可通過FNAB 確診為甲狀腺惡性腫瘤，其中，93%的患者可特異性確診為TM[23]。FNAB 診斷的正確率取決于原發(fā)腫瘤部位，原發(fā)腫瘤為食管癌的TM 診斷正確率最低，約為50%，原發(fā)腫瘤為乳腺癌的確診率最高[24]。由此可見，雖然FNAB 是TM 診斷中敏感有效的工具，但是有時(shí)依然不能做出準(zhǔn)確的診斷，特別是多種組織學(xué)起源的TM，原發(fā)腫瘤病史不明確者，這就需要術(shù)中快速冰凍切片和術(shù)后病理學(xué)檢查來確診。免疫組織化學(xué)檢查有助于鑒別診斷TM 和原發(fā)腫瘤，甲狀腺球蛋白和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）免疫學(xué)染色陽(yáng)性提示甲狀腺原發(fā)癌，TM 常不表達(dá)這些標(biāo)志物，表達(dá)其起源組織相關(guān)的特異性標(biāo)志物[15，25]。

影像學(xué)檢查包括超聲、電子計(jì)算機(jī)斷層成像（computed tomography，CT）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、功能代謝顯像等。超聲是目前首選的影像學(xué)檢查手段，能夠早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，并對(duì)結(jié)節(jié)的良惡性質(zhì)做出判斷，因此廣泛用于甲狀腺疾病的診斷；甲狀腺轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)病灶具有相似的超聲特征，表現(xiàn)多樣，多表現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)，也可表現(xiàn)為彌漫性回聲不均；結(jié)節(jié)的超聲表現(xiàn)多為多發(fā)、體積較大、邊界不清、形態(tài)不規(guī)則、實(shí)性、低回聲、鈣化、血流豐富[26-27]。轉(zhuǎn)移癌對(duì)碘無吸收功能，故甲狀腺131I 掃描是冷結(jié)節(jié)，而甲狀腺原發(fā)癌是溫結(jié)節(jié)或熱結(jié)節(jié)[28]。PET-CT 被推薦作為惡性腫瘤患者長(zhǎng)期隨訪的檢查項(xiàng)目之一，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)TM[1]。隨著越來越多成像技術(shù)的應(yīng)用，TM 的檢測(cè)頻率也隨之增高。但是影像學(xué)檢查僅提示甲狀腺占位性病變，當(dāng)影像學(xué)表現(xiàn)可疑時(shí)，需進(jìn)一步干預(yù)或行病理學(xué)檢查確診。

5 治 療

TM 的治療手段包括手術(shù)治療、放療和化療等等。目前多采用以手術(shù)為主的綜合療法，行甲狀腺全切或次全切加頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后輔以化療或放療，長(zhǎng)期口服甲狀腺素片，以代替甲狀腺功能并抑制垂體促甲狀腺激素分泌，減少甲狀腺癌的復(fù)發(fā)率。放射性131I 治療對(duì)TM 無效[29]。

5.1 手術(shù)治療 手術(shù)切除是主要治療手段，包括甲狀腺全切除術(shù)和甲狀腺次全切除術(shù)。手術(shù)切除范圍應(yīng)根據(jù)甲狀腺轉(zhuǎn)移灶范圍而定，廣泛的甲狀腺切除和淋巴結(jié)清掃術(shù)并不能有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，可能會(huì)降低局部復(fù)發(fā)的概率[30]。若轉(zhuǎn)移灶僅累及單側(cè)轉(zhuǎn)移灶，大部分學(xué)者認(rèn)為可行甲狀腺次全切除術(shù)，以減少對(duì)側(cè)喉返神經(jīng)和甲狀旁腺的風(fēng)險(xiǎn)[8]。目前，關(guān)于手術(shù)治療對(duì)生存時(shí)間的影響，文獻(xiàn)報(bào)道尚不明確。Papi 等[20]將TM 患者分為手術(shù)組和非手術(shù)組，最終接受手術(shù)治療的患者比未接受手術(shù)治療的患者生存時(shí)間更長(zhǎng)，手術(shù)治療的平均生存時(shí)間為39 個(gè)月，非手術(shù)治療的平均生存時(shí)間為24.3 個(gè)月，但這不能代表手術(shù)治療優(yōu)于非手術(shù)治療，這可能與行手術(shù)治療的患者自身病情較輕有關(guān)。對(duì)于無法進(jìn)行手術(shù)的患者，可行放療或化療，療效并不理想[24，31]。

5.2 治療方案的選擇 盡管手術(shù)治療是主要的治療手段，但TM 患者的病情復(fù)雜，與原發(fā)腫瘤（部位、組織學(xué)類型、惡性程度、臨床分期）和轉(zhuǎn)移情況（時(shí)間、數(shù)量、大小、位置、是否合并其他轉(zhuǎn)移灶）有關(guān)，臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者具體情況全面考慮。目前，TM 治療方案尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為[5，31-32]：（1）對(duì)于甲狀腺為唯一的轉(zhuǎn)移灶，且原發(fā)癌能切除根治，手術(shù)治療則為優(yōu)先方案，從而達(dá)到頸部局部控制或長(zhǎng)期治療甚至治愈的目的；（2）對(duì)于TM 造成局部壓迫，引起呼吸困難等威脅患者生命的癥狀時(shí)，可選擇手術(shù)治療緩解癥狀，若壓迫明顯，可行氣管切開；（3）若原發(fā)腫瘤尚不明確，可行甲狀腺切除術(shù)，有助于原發(fā)腫瘤的確診；（4）手術(shù)禁忌癥甲狀腺轉(zhuǎn)移灶浸潤(rùn)廣泛，手術(shù)切除難度大；原發(fā)腫瘤全身廣泛轉(zhuǎn)移；原發(fā)腫瘤難以切除根；無通氣障礙。對(duì)于以上手術(shù)禁忌癥的患者，可考慮全身化療或放療。

6 預(yù) 后

TM 的預(yù)后一般較差，主要死因是全身多臟器腫瘤轉(zhuǎn)移。與TM 預(yù)后有關(guān)的因素包括：原發(fā)腫瘤的部位、惡性程度、病理分期，腫瘤轉(zhuǎn)移灶的發(fā)現(xiàn)時(shí)間、數(shù)量、大小、位置和治療方法。Mirallie 等[33]報(bào)道，與其他原發(fā)癌相比，原發(fā)癌為RCC 的患者生存率更高，考慮與RCC 侵襲性弱、惡性程度低有關(guān)。Beutner 等[34]對(duì)RCC 轉(zhuǎn)移到甲狀腺的患者，行積極的手術(shù)切除治療，中位生存期達(dá)6.5 年，而其他原發(fā)腫瘤甲狀腺轉(zhuǎn)移的患者，中位生存期為4.7 年。對(duì)于轉(zhuǎn)移癌的組織學(xué)類型，有學(xué)者對(duì)國(guó)內(nèi)21 例TM 患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)腺癌患者的預(yù)后明顯好于鱗狀細(xì)胞癌或其他組織學(xué)類型的患者[35]。腫瘤轉(zhuǎn)移灶的發(fā)現(xiàn)時(shí)間即診斷原發(fā)腫瘤到發(fā)現(xiàn)TM 的時(shí)間間隔，當(dāng)原發(fā)腫瘤隱匿或轉(zhuǎn)移灶較小無明顯癥狀時(shí)，進(jìn)一步延長(zhǎng)時(shí)間間隔，造成TM 的臨床診斷更加困難，延誤及時(shí)的治療。所以，對(duì)于既往有惡性腫瘤病史的患者，一旦發(fā)現(xiàn)甲狀腺異常，臨床醫(yī)生應(yīng)提高警惕，首先排除TM的可能性。Pitale 等[36]建議對(duì)癌癥患者進(jìn)行胸部CT篩查時(shí)，使用甲狀腺胸部CT，以免錯(cuò)過甲狀腺轉(zhuǎn)移。最近的一項(xiàng)meta 分析顯示，手術(shù)治療與患者生存期的延長(zhǎng)有關(guān)[31]。研究顯示，TM 患者接受治療后，平均存活時(shí)間12 個(gè)月（6～38 個(gè)月）[14]。單發(fā)的TM 患者比腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移至甲狀腺的患者生存率更高[37]。因此，當(dāng)甲狀腺為孤立的轉(zhuǎn)移灶時(shí)，積極的手術(shù)治療可提高患者的生存率。35%～80%的甲狀腺受累患者存在多器官轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者死亡原因?yàn)槟[瘤廣泛全身轉(zhuǎn)移[38]。

7 小 結(jié)

TM 并不常見，臨床表現(xiàn)隱匿，患者多無自覺癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)間往往較晚。FNAB 可以有效地診斷TM，結(jié)合病史、影像學(xué)檢查和免疫組化綜合分析，可提高確診率。治療以手術(shù)治療為主，輔以放療和化療在一定程度上可有效延長(zhǎng)生存期。盡管如此，TM 的預(yù)后仍然較差，全身多發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因。所以，臨床醫(yī)生對(duì)既往有惡性腫瘤病史的患者，發(fā)現(xiàn)甲狀腺異常，應(yīng)該首先考慮TM 的可能性。