反應(yīng)動(dòng)力學(xué)拆分法合成(2S,4R)和(2S,4S)-6-庚烯-2,4-二醇

熊高偉，劉永軍，任君，李焰

(湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖北 武漢 430062)

0 引言

(2S,4R)和(2S,4S)-6-庚烯-2,4-二醇屬常用的1,3-二醇手性砌塊，可廣泛應(yīng)用于多羥基類手性藥物或天然生物活性物質(zhì)的合成中，如(2S,4R) -6-庚烯-2,4-二醇可用于魚類病原海洋分枝桿菌分離得到的天然生物活性物質(zhì)mycolactone F合成中[1]； (2S,4S)-6-庚烯-2,4-二醇可用于有抗癌活性天然產(chǎn)物misakinolide A[2]、天然產(chǎn)物F-肌動(dòng)蛋白抑制劑Swinholide A[3]和天然植物藥用活性物質(zhì)(+)-cryptocarya diacetate[4]等的合成中，目前國內(nèi)外合成(2S,4R)和(2S,4S)-6-庚烯-2,4-二醇的方法主要是使用不對稱合成法，如Kim等使用手性磺胺配體誘導(dǎo)的烯丙基錳試劑加成反應(yīng)合成法[1]，Shin等使用手性膦配體的Ir(III)催化劑的不對稱C-H烯丙基化反應(yīng)合成法[2-3]; Yadav等使用Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)合成法[4]；Smith等使用手性Rh (III)催化劑的Markovnikov 硼氫化反應(yīng)合成法[5]；Robertson, J.等人使用手性酒石酸催化硅烷羰基烯環(huán)化反應(yīng)合成法[6]等，此外，Nogawa等使用syn-二醇的碳酸酯為原料的生物酶水解合成(2S,4R) -6-庚烯-2,4-二醇[7], 上述這些方法除存在合成成本高，原料難得，不適合大量制備等問題外，也存在1,3-二醇類化合物合成中通常出現(xiàn)的含不同比例的anti/syn-二醇異構(gòu)體難分離的問題. 2002年Muller小組曾報(bào)道了使用1,3-二醇丙酮叉保護(hù)產(chǎn)物為原料，利用其鹽酸酸性水解時(shí)反應(yīng)速度不同，成功將非手性的anti/syn-二醇異構(gòu)體分離開[8].

本研究借鑒此文獻(xiàn)設(shè)想，利用anti/syn-1,3-二醇異構(gòu)體進(jìn)行丙酮叉保護(hù)以及脫丙酮叉保護(hù)的反應(yīng)速度均不同的特性，對anti/syn-二醇異構(gòu)體進(jìn)行反應(yīng)動(dòng)力學(xué)拆分. 即以天然手性源(S)-3-羥基-丁酸甲酯為原料合成出含anti/syn-二醇異構(gòu)體的 (2S,4R/S)-6-庚烯-2,4-二醇，再以樟腦磺酸作為催化劑使用2,2-二甲氧基丙烷(DMOP)-丙酮體系對anti/syn-1,3-二醇進(jìn)行丙酮叉保護(hù)，通過控制反應(yīng)進(jìn)程可直接高立體選擇性動(dòng)力學(xué)拆分得到未反應(yīng)的anti-1,3-二醇 (2S,4S)-6-庚烯-2,4-二醇((2S,4S)-5)，同時(shí)其合成的1,3-二醇丙酮叉保護(hù)的產(chǎn)物再進(jìn)行鹽酸催化的酸性動(dòng)力學(xué)水解反應(yīng)，優(yōu)選水解anti-1,3-二醇丙酮叉保護(hù)產(chǎn)物，可高立體選擇性動(dòng)力學(xué)拆分得到syn-二醇丙酮叉保護(hù)產(chǎn)物，最后經(jīng)酸性完全水解即可得到目標(biāo)物syn-二醇(2S,4R) -6-庚烯-2,4-二醇((2S,4R)-5)，其總合成路線如圖 1所示：

圖1 標(biāo)題化合物的總合成路線(a) imidazole/TBSCl/DCM/0 ℃ to RT, 93%;(b) DIBAL-H/ DCM/-78 ℃/92%;(c) Zn/Allylbromide/NH4Cl(aq.)/THF/0 ℃ to RT, crude;(d) TBAF/THF/0 ℃ to RT, 91%;(e) camphorsulfonic acid(0.1 eq.)/DMOP(0.5 eq.) /acetone/RT/32.4% for anti-diol/syn-diol=29∶1;(f) HCl(0.05 eq,2 mol/L)/DCM/RT/30%);(g) HCl (0.05 eq, 2 mol/L) /DCM/RT//96% for

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器DIBAL-H試劑為Aldrich試劑，(S)-3-羥基丁酸甲酯、叔丁基二甲基氯硅烷、烯丙基溴、樟腦磺酸、2,2-二甲氧基丙烷(DMOP)均為國產(chǎn)試劑，活性鋅為新鮮制備，其處理方法為普通鋅粉依次用稀鹽酸洗滌、水洗滌、乙醇洗滌、四氫呋喃洗；.核磁共振友 Aglient 500(500 MHz for proton)測定，化學(xué)位移(δ)的單位為10-6.

1.3 化合物3的合成向500 mL干燥的蛋形瓶中加入化合物2(21.0 g，90 mmol)，抽換氮?dú)夂蟮獨(dú)獗Ｗo(hù)，向瓶中加入干燥的溶劑DCM(250 mL)，使原料充分溶解后置于-78 ℃冷卻浴下攪拌反應(yīng)，5 min后溫度穩(wěn)定后逐滴加入DIBAL-H溶液(1.0 mol/L，in hexanes，110 mL，110 mmol)，加完后-78 ℃下反應(yīng)3 h， TLC顯示原料完全消失. 撤去冷卻浴后加入甲醇(20 mL)淬滅反應(yīng)，將反應(yīng)混合物倒入飽和的酒石酸鉀鈉水溶液中(400 mL)并用乙醚(200 mL)稀釋. 將該混合物劇烈攪拌2 h直至兩相澄清，分離各相，水相用乙醚(200 mL，兩次)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮除去溶劑，柱層析(PE∶EA=40∶1)，得到產(chǎn)物化合物3(16.9g，83.5 mmol，92.2%).1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ=9.80 (dd,J=2.8, 2.1 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 1H), 2.55 (ddd,J=15.7, 7.0, 2.8 Hz, 1H), 2.47 (ddd,J=15.7, 4.9, 2.1 Hz, 1H), 1.24 (d,J=6.2 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3)：δ202.16, 77.24, 76.98, 76.73, 64.54, 52.97, 25.71, 24.16, 17.94, -4.39,-4.96.

1.4 化合物4的合成向500 mL干燥的蛋形瓶中加入化合物3(16.9 g，83.5 mmol)，加入溶劑THF(300 mL)，使其充分溶解后置于0 ℃冰浴下. 緩慢加入活化后的鋅粉(13.6 g，209 mmol)，逐滴加入烯丙基溴(10.6 mL，125 mmol)，10 min后加入飽和氯化銨水溶液(50 mL)，加完10 min后升至室溫反應(yīng)，4 h 后TLC原料消失. 加入150 mL乙酸乙酯稀釋，過濾掉固體，分離各相，水相用乙酸乙酯(50 mL，兩次)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮除去溶劑，得到粗產(chǎn)物化合物4. 不經(jīng)柱層析，直接投入下一步.

1.5 化合物2S,4R/S-5的合成向500 mL干燥的蛋形瓶中加入化合物4粗產(chǎn)物及溶劑THF(200 mL)，使其充分溶解后置于0 ℃冰浴下，逐滴加入TBAF(1.0 mol/L, in THF, 120 mL, 120 mmol)，加完10 min 后升至室溫，反應(yīng)3 h后TLC原料消失. 加100 mL 水淬滅，用乙酸乙酯(100 mL，三次)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮除去溶劑，快速柱層析后得到二醇混合物2S,4R/S-5(9.9 g, 75 mmol, 91%).

1.6 化合物2S,4S-5的合成100 mL茄形瓶中,加入二醇混合物2S,4R/S-5 (1.86 g，14.3 mmol)，向蛋形瓶中加入40 mL丙酮(AR，未用分子篩干燥)作溶劑，再向反應(yīng)液中加入DMOP(882 μL,7.15 mmol，0.5 eq.)，加入D-樟腦-10-磺酸(332 mg, 1.43 mmol, 0.1 eq.)催化，室溫下反應(yīng)1 h后加入Et3N淬滅，攪拌半小時(shí)后真空水泵濃縮，旋干溶劑，快速柱層析分離. 先用PE∶EA=10∶1分離出丙酮叉混合物(1.2 g)，再改用PE∶EA=1∶5分離出反式二醇2S,4R-5 (614mg, 4.7 mmol, 32.4%, anti∶syn=29∶1).1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ=5.81 (m, 1H), 5.12(m, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 2.91(d,J=3.0Hz, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.22 (d,J=6.3 Hz, 3H)；13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ134.60，118.29，77.25，77.00, 76.64, 68.14, 65.41, 43.56, 41.97, 23.54.

1.7 化合物2S,4R-6的合成500 mL茄形瓶中，加入丙酮叉混合物2S,4R/S-6(4.76 g，27.9 mmol)，加入200 mL DCM溶解，加入鹽酸(697 μL,13.9 mmol, 0.05 eq. 2.0 M)，室溫下反應(yīng)6 h后加入飽和NaHCO3溶液淬滅，依次用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥30 min后過濾、真空水泵濃縮，旋干溶劑，快速柱層析分離. 先用PE∶EA=10 ∶1分離出丙酮叉化合物2S,4R-6 (1.47 g, 8.65 mmol, 31%)，1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ=5.81 (m, 1H), 5.08(m, 2H), 3.97 (dqd,J=12.2, 6.1, 2.5 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.91(d,J=3.0Hz, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.52 (dt,J=13.0, 2.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.41(s, 3H),1.18 (d,J=6.3 Hz, 3H)；13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ134.22, 117.01, 98.45, 77.25, 77.00, 76.74, 68.58, 65.07, 40.82, 38.19, 30.28, 22.23, 19.82，再改用PE∶EA=1∶5可回收分離出二醇混合物2S,4R/S-5(2.4g).

1.8 化合物2S,4R-5的合成25 mL茄形瓶中,加入上述的丙酮叉化合物2S,4R-6(300 mg，1.76 mmol)，加入10 mL DCM溶解，加入鹽酸(44 μL,0.088 mmol, 0.05 eq. 2.0 mol/L)，室溫下過夜反應(yīng)完全后加入飽和NaHCO3溶液淬滅，依次用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥半小時(shí)后過濾、真空水泵濃縮，旋干溶劑，柱層析(PE∶EA=10∶1)得到順式二醇化合物2S,4R-6(218 mg, 1.67 mmol, 96%, syn∶anti=54∶1).1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ=5.83 (m, 1H), 5.16(m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 2.29 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.18 (d,J=6.3 Hz, 3H)；13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ134.60，118.29, 77.25, 77.00, 76.64, 68.14, 65.41, 43.56, 41.97, 23.54.

2 結(jié)果與討論

2.2 反式二醇2S,4S-5的動(dòng)力學(xué)拆分曾有文獻(xiàn)[8]報(bào)道利用順反丙酮叉化合物在水解脫去丙酮叉保護(hù)基時(shí)的速率差異來對順反丙酮叉混合化合物進(jìn)行拆分的方法. 從該方法的經(jīng)驗(yàn)中我們不禁反思1,3二醇混合物上丙酮叉時(shí)的速率也可能有差異，從理論上來說，反式1,3二醇丙酮叉化合物分子內(nèi)相對張力更大，更不穩(wěn)定、難生成，而順式丙酮叉化合物穩(wěn)定得多，所以我們可找到合適的條件，將絕大多數(shù)順式1,3二醇反應(yīng)掉，從而留下我們需要的反式二醇. 為此我們以混合物二醇2-5為底物，嘗試了一些反應(yīng)條件：

表1 1,3-二醇的動(dòng)力學(xué)拆分條件

表2 1,3-丙醇的動(dòng)力學(xué)拆分條件

首先我們參照文獻(xiàn)，用二氯甲烷作溶劑，在用對甲苯磺酸或樟腦磺酸做催化劑時(shí)，均在很短時(shí)間內(nèi)就反應(yīng)完全，且沒有選擇性(序號(hào)1-3). 后來改用丙酮作溶劑，反應(yīng)開始出現(xiàn)選擇性(序號(hào)3-4).在反應(yīng)開始后不同時(shí)間點(diǎn)，我們用三乙胺淬滅反應(yīng)，處理分離后做譜觀察，發(fā)現(xiàn)隨著反應(yīng)時(shí)間延長，反應(yīng)產(chǎn)率有所下降，但是選擇性有所提高(序號(hào)4-8). 另外DMOP的用量對反應(yīng)選擇性也有很大影響(序號(hào)8-12)，1,3-二醇與DMOP摩爾比為1∶0.5時(shí)效果較好，當(dāng)增加或者減少DMOP的用量時(shí)反應(yīng)選擇性和產(chǎn)率均會(huì)有所下降. 隨后我們進(jìn)行了克級(jí)規(guī)模的放大實(shí)驗(yàn)，放大實(shí)驗(yàn)的結(jié)果比小規(guī)模探索時(shí)的結(jié)果更好，能以32.4%的收率得到anti ∶syn=29 ∶1的反式二醇2S,4S-5.

2.3 順式二醇2S,4R-5的動(dòng)力學(xué)拆分上一步動(dòng)力學(xué)拆分后的二醇丙酮叉保護(hù)產(chǎn)2S,4R/S-6為混合物，其初始比例約為syn∶anti=3∶1，順反丙酮叉保護(hù)化合物在水解脫去丙酮叉保護(hù)基時(shí)的速率是不同的，以二氯甲烷為溶劑微量鹽酸為催化劑的酸性條件下，反式丙酮叉化合物脫丙酮叉保護(hù)基的速度較順式丙酮叉化合物更快，在控制反應(yīng)溫度為室溫的情況下，可找到合適的“反應(yīng)時(shí)間點(diǎn)”，使得反式二醇丙酮叉幾乎全部水解的情況下順式二醇丙酮叉大部分保留，從而得到純度非常高的順式二醇丙酮叉化合物. 其實(shí)驗(yàn)條件篩選見表2所示.

從表2實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可知室溫反應(yīng)時(shí)延長反應(yīng)時(shí)間，動(dòng)力學(xué)拆分的立體選擇性增加，但分離產(chǎn)率會(huì)下降，優(yōu)選室溫下反應(yīng)時(shí)間為6 h時(shí)效果較好，其可以以30%的收率得到syn∶anti=30∶1的順式二醇丙酮叉保護(hù)產(chǎn)物2S,4R-6，該產(chǎn)物經(jīng)酸性水解后可幾乎定量制備出目標(biāo)產(chǎn)物2S,4R-5.在克級(jí)別的放大規(guī)模試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示收率與小規(guī)模條件探索時(shí)差不多，但立體選擇性有較明顯提升，能夠以兩步31%收率得到syn∶anti=54∶1的順式二醇2S,4R-5.

3 結(jié)論

本研究以手性(S)-3-羥基-丁酸甲酯為原料，經(jīng)TBSCl保護(hù)羥基、DIBAL-H還原及烯丙基鋅試劑加成反應(yīng)后合成出syn/anti-1,3-二醇異構(gòu)體(2S,4R/S)-6-庚烯-2,4-二醇中間體，利用anti/syn-1,3-二醇在進(jìn)行丙酮叉保護(hù)以及脫保護(hù)時(shí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)性能上的差異，高立體選擇性的動(dòng)力學(xué)拆分出目標(biāo)產(chǎn)物(2S,4S)和(2S,4R)-6-庚烯-2,4-二醇.該合成路線的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)動(dòng)力學(xué)拆分立體選擇性高、純化方法簡單易行、適合大規(guī)模合成.