1%鹽酸普萘洛爾乳膏治療嬰幼兒淺表性血管瘤的療效與安全性研究暨文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

袁 進(jìn)，晏聰慧，劉 姍，黃雪峰，楊 琰，程 飚

(1.南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510010； 2.南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣州 510515； 3.南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院創(chuàng)傷外科，廣州 510010)

血管瘤(hemangioma)是嬰幼兒時(shí)期較常見的良性瘤，發(fā)病率約為2.6%～4.5%。該病具有自限性，一般在嬰兒出生后2年內(nèi)消退，但約10%的增殖期血管瘤可出現(xiàn)破潰、壞死、出血等癥狀，需要治療干預(yù)[1]。目前，血管瘤常用的治療方法包括口服糖皮質(zhì)激素或β-受體阻滯劑，局部注射平陽(yáng)霉素或聚桂醇，外搽咪喹莫特乳膏，以及激光、冷凍、微波等外科治療，因其治療周期長(zhǎng)，以上方法均存在較多藥品不良反應(yīng)(ADRs)或身體傷害，因此治療結(jié)果具有不確定性。2008年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上首次發(fā)表了Léauté Labrèze等[2]關(guān)于鹽酸普萘洛爾顯著改善心臟病患兒顏面部血管瘤癥狀的報(bào)道，隨后關(guān)于β-受體拮抗劑用于血管瘤治療的機(jī)制及臨床研究報(bào)道不斷發(fā)表。2014年，美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)批準(zhǔn)法國(guó)Pierre Fabre公司生產(chǎn)的普萘洛爾口服溶液用于治療血管瘤，該劑型方便了嬰幼兒用藥，但仍存在首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)、作用于全身的缺點(diǎn)，因此研發(fā)其經(jīng)皮給藥系統(tǒng)具有重要的臨床意義。本課題組前期研究已經(jīng)制備了用于嬰幼兒血管瘤的鹽酸普萘洛爾乳膏，并獲得國(guó)家發(fā)明專利(專利號(hào) ZL 2013 1 003911.5)。2013-2015年，本課題組局部外用鹽酸普萘洛爾乳膏治療56例淺表性血管瘤患兒，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2013年1月-2015年12月在南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院(原廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院)整形外科就診且診斷為淺表性血管瘤的患兒56例，其中男21例，女35例，年齡30 d～12個(gè)月,平均年齡為(0.45±0.38)歲。病變部位：顏面部43例，軀干、四肢13例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，獲得患兒監(jiān)護(hù)人的知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為淺表性血管瘤；(2)之前未接受過(guò)其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)鹽酸普萘洛爾乳膏過(guò)敏；(2)肝功能異常；(3)有支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎或其他過(guò)敏史；(4)有心源性休克、心臟傳導(dǎo)阻滯、重度或急性心力衰竭、竇性心動(dòng)過(guò)緩等病癥；(5)低血糖；(6)瘤體破潰。

1.3 治療方案 對(duì)所有患兒在用藥前和療程結(jié)束后抽血檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、心肌酶譜，并行心電圖和心臟彩超檢查，排除心臟疾病、哮喘、氣管炎及其他肺疾病。充分告知患兒監(jiān)護(hù)人外用1%鹽酸普萘洛爾乳膏的安全性及可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，在獲得知情同意后才可實(shí)施治療方案。將1%鹽酸普萘洛爾乳膏(原廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院制劑中心生產(chǎn)，批號(hào)130401、130103、140618)均勻涂抹于患處，仔細(xì)按摩約1 min，首次用藥后，觀察2 h，監(jiān)測(cè)心電圖、血糖、臨床癥狀和生命體征。若一切正常，則按上述方法繼續(xù)用藥，tid。告知患兒監(jiān)護(hù)人若用藥期間出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、低血壓、精神不振等癥狀，應(yīng)詳細(xì)記錄，及時(shí)電話告知經(jīng)治醫(yī)師，接受醫(yī)師指導(dǎo)或門診隨診。用藥療程參考口服普萘洛爾的停藥指征，即用藥后患兒血管瘤完全消退，或用藥滿8個(gè)月時(shí)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[3]，之后2周內(nèi)逐步減量至停藥。

1.4 療效評(píng)價(jià) 每月定期復(fù)診1次，觀察血管瘤的大小、質(zhì)地和顏色變化，每次就診均測(cè)量血管瘤面積并拍照。若出現(xiàn)ADRs應(yīng)隨時(shí)就診，記錄患兒癥狀和體征。采用Achauer分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：Ⅰ級(jí)表示療效差，瘤體面積縮小<25%；Ⅱ級(jí)表示獲得中等療效，瘤體面積縮小26%～50%；Ⅲ級(jí)表示獲得良好療效，瘤體面積縮小51%～75%；Ⅳ級(jí)表示獲得優(yōu)等療效，瘤體面積縮小>75%，或瘤體消失，病損部位的皮膚顏色接近或恢復(fù)正常[4]。有效率=(Ⅱ級(jí)病例數(shù)+Ⅲ級(jí)病例數(shù)+Ⅳ級(jí)病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 文獻(xiàn)分析 檢索中國(guó)知網(wǎng)(中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù))、維普科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)2008年6月-2018年12月公開發(fā)表的有關(guān)普萘洛爾局部治療嬰幼兒血管瘤的臨床研究，以“普萘洛爾”、“嬰幼兒”、“血管瘤”為關(guān)鍵詞，納入外搽普萘洛爾局部治療，且臨床評(píng)價(jià)采用Achauer標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。剔除同一家醫(yī)院在交叉時(shí)間段內(nèi)多次發(fā)表的文獻(xiàn)，剔除聯(lián)合用藥治療文獻(xiàn)、綜述和系統(tǒng)評(píng)價(jià)等，對(duì)各文獻(xiàn)報(bào)道的臨床有效率和安全性進(jìn)行比較。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效評(píng)價(jià)結(jié)果 大部分患兒在用藥10 d左右瘤體質(zhì)地變軟，顏色變淺，用藥4個(gè)月后，大部分瘤體消退。8個(gè)月后采用Achauer分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示：Ⅰ級(jí)5例，Ⅱ級(jí)13例，Ⅲ級(jí)27例，Ⅳ級(jí)11例，有效率為91.07%。痊愈患者在癥狀消退后逐步減少用藥頻次，每7 d減少1次，直至停藥。

1例典型病例見圖1。由圖1可見，該患兒經(jīng)1%鹽酸普萘洛爾乳膏治療4個(gè)月后，瘤體面積縮小，皮膚顏色逐漸變淡。

圖1 1例6月齡嬰兒面部血管瘤治療前后對(duì)比Figure 1 Comparison of a 6-month baby’s facial hemangioma before and after treatmentA:治療前(6月齡)；B:治療后(10月齡)

2.2 安全性評(píng)價(jià) 用藥期間，所有患兒均未出現(xiàn)血壓下降、心率變慢、支氣管痙攣等嚴(yán)重ADRs。1例患兒出現(xiàn)皮膚瘙癢，經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)用藥后未再發(fā)生。56例患兒的ADRs發(fā)生率為1.79%。

2.3 療效對(duì)比 檢索共納入9篇文獻(xiàn)[5-13]，涉及375例患兒，不考慮普萘洛爾的劑型、濃度、用法、療程，以及血管瘤類型和部位的差異，普萘洛爾局部使用治療血管瘤的有效率高達(dá)86.4%，ADRs發(fā)生率為8.27%。本研究中，1%鹽酸普萘洛爾乳膏治療血管瘤的有效率明顯高于魯陽(yáng)春等[8]報(bào)道的1%和2%普萘洛爾凝膠的有效率(P<0.05)，與其他研究報(bào)道結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；本研究中，1%鹽酸普萘洛爾乳膏治療血管瘤的ADRs發(fā)生率明顯低于魯陽(yáng)春等[8]報(bào)道的1%普萘洛爾凝膠和翟亞楠等[13]報(bào)道的3%普萘洛爾凝膠(P<0.05)，與其他研究報(bào)道結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 普萘洛爾局部用藥治療嬰幼兒淺表性血管瘤的文獻(xiàn)分析Table 1 Literature analysis of propranolol topical therapy in superficial hemangioma in infants and children

*P<0.05，與本研究比較

3 討 論

雖然絕大多數(shù)血管瘤具有自限性，但多數(shù)專家仍然建議應(yīng)盡早對(duì)其進(jìn)行干預(yù)。自發(fā)現(xiàn)普萘洛爾可用于治療血管瘤以來(lái)，普萘洛爾治療血管瘤的療效已被大量的臨床研究所證實(shí)，但其作用機(jī)制尚不明確。分析普萘洛爾可能通過(guò)促進(jìn)血管收縮、抑制血管生成和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡來(lái)發(fā)揮抗血管瘤作用[14-15]。普萘洛爾除了片劑和口服溶液外，其外用制劑因使用方便、局部作用等特點(diǎn)受到臨床青睞，研究者已相繼開發(fā)出普萘洛爾乳膏、凝膠等劑型，臨床應(yīng)用療效顯著。文獻(xiàn)分析顯示，普萘洛爾局部外用與口服給藥治療血管瘤的臨床療效無(wú)顯著性差異，但ADRs發(fā)生率顯著降低[16]。體外經(jīng)皮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾局部外用，10.4%～36.6%的藥物蓄積在皮膚，只有4.1%～16.1%的藥物進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)[17]，這可能也是其局部給藥ADRs發(fā)生率較低的原因。

目前，國(guó)內(nèi)外報(bào)道的普萘洛爾外用制劑含量為1%～4%不等[5-14]，而國(guó)外報(bào)道的普萘洛爾外用制劑含量一般為1%[18]。有研究指出，中國(guó)人對(duì)普萘洛爾的敏感性比美國(guó)白種人高2倍以上[19]。因此，為確保嬰幼兒用藥安全，本課題組制備了含量1%的鹽酸普萘洛爾乳膏制劑。臨床試用結(jié)果表明，該藥治療血管瘤的長(zhǎng)期療效與1%～4%普萘洛爾乳膏相當(dāng)，高于1%和2%的普萘洛爾凝膠。分析其原因，可能是乳膏制劑的脂溶性較強(qiáng)，更易滲透進(jìn)入血管瘤病灶，且ADRs風(fēng)險(xiǎn)更低。

文獻(xiàn)分析表明，普萘洛爾局部用藥治療嬰幼兒血管瘤的有效率為76%(95%CI為62%～86%)，ADRs發(fā)生率僅為0.18%[20]。作者檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾局部使用治療血管瘤的有效率高達(dá)86.4%，ADRs發(fā)生率為8.27%，文獻(xiàn)報(bào)道其局部用藥ADRs主要為局部皮膚潮紅、皮疹、瘙癢[9,10,13]，未見低血壓、低血糖、氣管痙攣等ADRs發(fā)生。而本研究的ADRs發(fā)生率較低，可能原因包括普萘洛爾含量低，處方工藝和制備工藝經(jīng)過(guò)優(yōu)化[21]。本課題組的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)普萘洛爾乳膏是一種無(wú)刺激和低過(guò)敏的透皮制劑(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果另文發(fā)表)。為避免血管瘤復(fù)發(fā)，專家建議用藥療程應(yīng)覆蓋血管瘤增生期，即至少用藥至患兒7～8月齡后，此時(shí)血管瘤增生接近尾聲[22]。Holmes等[3]研究發(fā)現(xiàn)，血管瘤患兒持續(xù)用藥7.9個(gè)月后停藥，未出現(xiàn)反彈。與局部用藥相比，口服給藥雖然有效率略高(96.5%)，但ADRs發(fā)生率也高達(dá)31%[23]。普萘洛爾局部治療可作為口服給藥的有益補(bǔ)充[24]，2015年被歐洲專家團(tuán)(European expert group)列為最具潛在有效性的治療方案[1]。

目前，雖然有關(guān)β-受體拮抗劑治療嬰幼兒血管瘤的文獻(xiàn)報(bào)道很多，值得注意的是，無(wú)論是國(guó)內(nèi)研究還是國(guó)外研究，尚無(wú)普萘洛爾外用制劑治療嬰幼兒血管瘤的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，即使是單中心臨床試驗(yàn)，也存在樣本量少、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、作用部位局限及存在潛在全身吸收的風(fēng)險(xiǎn)。這些疑問(wèn)均有待進(jìn)一步研究證實(shí)。