前列腺小細(xì)胞癌發(fā)病急性腎功衰的序貫治療

樊俊杰，吳開杰，賀大林，陳興發(fā)，李 磊，梁 華，王 蓉，姚 煜，劉 銳，賈 茜，王玉林

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1.泌尿外科；2.病理科；3.醫(yī)學(xué)影像科；4.腫瘤內(nèi)科；5.腫瘤放療科；6.核醫(yī)學(xué)科；7.癌癥中心，陜西西安 710061)

1 參加人員

討論嘉賓：

泌尿外科 賀大林、陳興發(fā)、李磊、吳開杰醫(yī)師

醫(yī)學(xué)影像科 王蓉醫(yī)師

病理科 梁華醫(yī)師

腫瘤內(nèi)科 姚煜醫(yī)師

腫瘤放療科 劉銳醫(yī)師

核醫(yī)學(xué)科 賈茜醫(yī)師

病例匯報人：

泌尿外科 樊俊杰醫(yī)師

記錄人：

癌癥中心 王玉林醫(yī)師

2 病例介紹

患者男性，56歲，18 d前因排尿困難在我院門診就診，查前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)正常，超聲提示前列腺內(nèi)多發(fā)實質(zhì)性占位。盆腔核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)：前列腺突入膀胱，右側(cè)外周帶略低信號結(jié)節(jié)。行經(jīng)直腸前列腺穿刺：A1～4前列腺組織低分化上皮樣惡性腫瘤浸潤，結(jié)合免疫組化結(jié)果，提示小細(xì)胞未分化癌。肝膽胰脾B超未見異常。入院后復(fù)查B超：雙腎積水，雙側(cè)輸尿管擴張，膀胱內(nèi)血凝塊形成，留置導(dǎo)尿狀態(tài)。膀胱鏡檢：膀胱內(nèi)血凝塊形成。查腎功：肌酐1 473 μmol/L，前列腺癌多學(xué)科診治(multi-disciplinary team，MDT)門診進行討論評估病情，決定后續(xù)治療方案。

3 病例討論

3.1 討論問題一該患者臨床診斷及依據(jù)？

病理科梁華：前列腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是前列腺癌的特殊類型之一，確診主要依賴于病理形態(tài)表現(xiàn)以及免疫組化，光鏡下腫瘤細(xì)胞較小、呈片狀排列、胞質(zhì)少、核深染、核仁不明顯，腫瘤細(xì)胞可為圓形、橢圓形，形態(tài)形似燕麥形。文獻報告，小細(xì)胞癌神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、突觸素(synaptophysin,Syn)、CD56、嗜鉻粒蛋白A(Chromogranin A,CgA)等標(biāo)志物表達多呈陽性，雄激素受體(androgen receptor，AR)、PSA、前列腺特異性酸性磷酸酶(prostate specific acid phosphatase，PSAP)等標(biāo)志物多表達為陰性[1-2]。該患者前列腺穿刺病理示：切片中可見彌漫性腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞較小、胞質(zhì)少、裸核、核仁并不明顯(圖1)，免疫組化提示：CK局灶(+)，上述神經(jīng)內(nèi)分泌全套染色均為陰性，P504s、PSA均為陰性，胰島細(xì)胞瘤相關(guān)蛋白染色提示陽性。根據(jù)免疫組化染色結(jié)果及細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)多考慮有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，但是整個穿刺組織切片并不完全由小細(xì)胞腫瘤組成，尚可見尿路上皮腫瘤細(xì)胞及腺泡樣腫瘤細(xì)胞，綜合來看目前病理多考慮混合型前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

圖1 患者前列腺穿刺病理(HE，×200)

影像科王蓉：該患者曾行盆腔MRI，T2加權(quán)抑制像上外周帶信號彌漫性減低，偏基底部右葉不完整，精囊受侵，盆腔可見腫大淋巴結(jié)，雙側(cè)輸尿管擴張，從矢狀位上可見前列腺突入膀胱，膀胱周圍可見多發(fā)淋巴結(jié)腫大，盆腔未見明確骨轉(zhuǎn)移(圖2)，根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)考慮膀胱癌侵及前列腺或前列腺癌侵及膀胱頸部。結(jié)合前列腺穿刺病理結(jié)果，該患者系前列腺小細(xì)胞癌累及膀胱頸。

圖2 患者盆腔MRI

泌尿外科陳興發(fā)：本例患者前列腺超聲顯示膀胱壁邊緣毛糙，前列腺形態(tài)失常，左右不對稱，包膜不光滑，實質(zhì)內(nèi)可發(fā)現(xiàn)多個大小不等不規(guī)則的灶狀低回聲結(jié)節(jié)，回聲不均，邊緣尚清楚(圖3)，行前列腺穿刺中有4針提示低分化上皮細(xì)胞腫瘤，病理染色提示小細(xì)胞癌組成，小細(xì)胞癌惡性程度較高，預(yù)后較差，各種治療效果均不滿意，但RACIA[3]及BOLTON[4]指出對于早期小細(xì)胞患者來說，應(yīng)盡早采取手術(shù)治療，預(yù)后相對較好。由于該患者盆腔MRI和B超均提示前列腺突入膀胱，累及膀胱頸部及雙側(cè)輸尿管口，引起上尿路梗阻、腎積水，導(dǎo)致急性腎功能衰竭。建議急診局部麻醉下行雙腎穿刺造瘺，待腎功逐漸恢復(fù)后再評估是否可耐受手術(shù)及術(shù)后輔助治療，以期改善預(yù)后和延長患者生存期。

圖3 患者經(jīng)直腸前列腺超聲

3.2 討論問題二后續(xù)如何選擇合適的治療方案？

泌尿外科吳開杰：原發(fā)性前列腺小細(xì)胞癌是前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種，多伴有普通腺癌成分，單純形式存在較為少見，結(jié)合前列腺穿刺病理結(jié)果及PSA水平，目前診斷考慮原發(fā)性前列腺小細(xì)胞癌。由于該類疾病具有發(fā)病率低、侵襲性高、預(yù)后差等特點，因此往往發(fā)病時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，故而關(guān)于局部手術(shù)治療的預(yù)后效果目前尚不明確。一項回顧性研究指出給予前列腺癌根治術(shù)可提高非轉(zhuǎn)移性前列腺小細(xì)胞癌患者生存期，甚至達到治愈[5]，但文中并未明確指出手術(shù)切除及淋巴結(jié)清掃范圍。前列腺癌根治術(shù)切除范圍包括完整的前列腺、雙側(cè)精囊腺、輸精管壺腹部及膀胱頸部，目前該患者盆腔MRI提示前列腺癌突破包膜侵犯雙側(cè)精囊腺及膀胱頸部，因此術(shù)中應(yīng)完整切除前列腺、雙側(cè)精囊腺及膀胱頸部。另外前列腺小細(xì)胞癌臨床多表現(xiàn)為巨大前列腺或盆腔包塊，淋巴結(jié)侵犯，故而術(shù)中應(yīng)根據(jù)腫瘤侵犯范圍的具體情況沿包膜盡可能將腫瘤完整切除[6]。目前對于前列腺小細(xì)胞癌根治術(shù)中是否需要行盆腔淋巴結(jié)清掃無明確規(guī)定，該患者MRI提示盆腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)并術(shù)中行盆腔淋巴結(jié)清掃可以進一步明確腫瘤分期，因此推薦術(shù)中行擴大淋巴結(jié)清掃以達到更優(yōu)的局部控瘤效果。然而對于存在微轉(zhuǎn)移灶或晚期患者來說，根治性手術(shù)治療效果尚不明確，因此可全面評估是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后再決定下一步治療方案。

腫瘤內(nèi)科姚煜：前列腺小細(xì)胞癌，早期并無特異癥狀，出現(xiàn)癥狀者可能已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，研究指出絕大多數(shù)前列腺小細(xì)胞癌在確診時可能已經(jīng)通過血液途徑轉(zhuǎn)移至腦、肺、肝、骨或淋巴結(jié)等器官[7-8]，因此，針對該患者來說，首先應(yīng)警惕肺部及腦部是否有轉(zhuǎn)移病灶，建議行肺部+顱腦電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)明確有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，必要時可行全身正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(positron emission tomography，PET)或CT檢查明確有無轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生；其次該患者病理切片提示含尿路上皮成分，不排除尿路上皮癌，建議可行再次穿刺或手術(shù)姑息性切除進一步明確腫瘤來源及組成。最后，前列腺小細(xì)胞癌的治療主要基于小細(xì)胞肺癌的治療方案，多采用環(huán)磷酰胺、阿霉素及長春新堿，順鉑和依托泊苷或卡鉑和多西他賽等幾種化療方案。研究發(fā)現(xiàn)在手術(shù)基礎(chǔ)上早期給予以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的全身化療以及輔助放療，患者病情多可得到緩解甚至達到治愈[8-10]。針對該患者來說，若全面評估后無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者心肺功能良好，推薦先行雙腎造瘺待腎功恢復(fù)至可耐受手術(shù)治療，建議盡早行手術(shù)治療，術(shù)后可給予4～6周期的順鉑聯(lián)合依托泊苷全身化療，可供選擇的化療方案有以下2種：順鉑60 mg/m2(d1)+依托泊苷120 mg/m2(d1～3) Q21d或順鉑75 mg/m2(d1)+依托泊苷 100 mg/m2(d1～3)Q21d。因此待患者腎功恢復(fù)后可根據(jù)患者自身狀況進行藥物劑量的選擇。

腫瘤放療科劉銳：小細(xì)胞癌預(yù)后較差，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，應(yīng)提早開展治療，研究指出局限或局部進展型前列腺小細(xì)胞癌，給予體外放療聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案可改善患者預(yù)后。對于發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，局部放療主要用于姑息性治療，以控制骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛等局部癥狀[11]。由于發(fā)病率較低，因此目前關(guān)于放療的劑量及范圍尚無定論，但目前患者復(fù)查腎功提示腎功較差，無法耐受手術(shù)治療及化療，因此建議先行包括盆腔淋巴結(jié)在內(nèi)的局部放療以延緩腫瘤進展，待雙腎造瘺，腎功逐漸恢復(fù)后可依次進行手術(shù)治療及化療。

泌尿外科賀大林：近年來關(guān)于前列腺小細(xì)胞癌的分子機制研究指出相較于前列腺腺癌，前列腺小細(xì)胞癌表現(xiàn)TMPRSS2-ERG重排以及Aurora激酶A(AURKA)和N-myc(MYCN)的上調(diào)，因此包括Danusertib、CD532、MLN8237等在內(nèi)的AURKA抑制劑可改善患者預(yù)后[12]。有研究者通過靶向DNA測序、全外顯子測序及mRNA分析等方法發(fā)現(xiàn)新發(fā)的前列腺小細(xì)胞癌細(xì)胞中腫瘤抑制基因TP53、RB1和PTEN的雙等位基因頻繁缺失和/或突變并且少數(shù)可存在包括BRCA1、BRCA 2、ATM和MSH 2/6在內(nèi)的DNA修復(fù)基因的雙等位性缺失，同時也有研究指出PARP1抑制劑Olaparib可以通過增強腫瘤細(xì)胞放療敏感性以提高前列腺小細(xì)胞癌放化療效果[13-14]。因此在隨后治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測手術(shù)、放療以及全身化療的治療效果，必要時可重新評估病情并嘗試應(yīng)用AURKA抑制劑、Olaparib等新型制劑。

4 總 結(jié)

前列腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌多發(fā)于30～89歲人群，由于早期并無特異癥狀，出現(xiàn)癥狀者多發(fā)生局部浸潤以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，癥狀多以下尿路梗阻為主，并且由于腫瘤細(xì)胞生長迅速，可侵及一側(cè)及雙側(cè)輸尿管，引起雙腎積水，也有患者甚至在未出現(xiàn)腎積水時已出現(xiàn)腎功能衰竭[8]。本例患者以排尿困難之癥狀入院，結(jié)合病理及免疫組化染色多考慮前列腺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，預(yù)后較差，應(yīng)當(dāng)全面評估腫瘤負(fù)荷，若未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可早期采取前列腺癌根治術(shù)+全身化療+局部放療以提高患者預(yù)后，但該患者發(fā)病之初即出現(xiàn)腎功能衰竭，無法耐受手術(shù)及全身化療。因此，根據(jù)實際情況，先行雙腎造瘺糾正腎功衰，待腎功好轉(zhuǎn)后給予患者手術(shù)以及全身治療，以提高患者生存期。另外為了避免在等待腎功恢復(fù)過程中疾病出現(xiàn)進展，建議給予患者局部放療以降低發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，提高患者預(yù)后，改善患者生活質(zhì)量。同時在治療過程中需要密切監(jiān)測病情變化及治療效果，必要時可重新評估病情并給予新型靶向制劑。