子宮內(nèi)膜癌的早期篩查策略研究進(jìn)展

熊英巧 熊正愛(ài)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 重慶 400010）

一、超聲

（一）經(jīng)陰道彩色多普勒超聲（TVS）

經(jīng)陰道彩色多普勒超聲是常用的檢查手段，具有可重復(fù)性強(qiáng)、無(wú)創(chuàng)、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)，在子宮內(nèi)膜病變的診斷中被廣泛使用。TVS可通過(guò)觀察內(nèi)膜厚度、回聲、子宮內(nèi)膜形態(tài)與血流變化等判斷有無(wú)病變，有較高的診斷準(zhǔn)確性。呂競(jìng)[2]等對(duì)180例疑似子宮內(nèi)膜病變患者均進(jìn)行了TVS檢查及內(nèi)膜組織病理檢查，以病理診斷為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示TVS診斷子宮內(nèi)膜病變的敏感性和特異性分別為93.75%、55.00%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為94.34%、52.38%。另外，子宮內(nèi)膜厚度的精確測(cè)量受到許多因素的干擾，如肥胖、合并子宮肌瘤、B超醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)手法等，仍存在一定的局限性。目前來(lái)看，陰道超聲可作為高危人群的初篩，F(xiàn)IGO指南推薦絕經(jīng)后患者以內(nèi)膜厚度≥5mm作為干預(yù)值[3]，當(dāng)超聲檢查未見(jiàn)明顯異常但反復(fù)出現(xiàn)不明原因陰道流血、懷疑存在子宮內(nèi)膜病變者，建議進(jìn)一步檢查。

（二）超聲造影

Nannini等于1981年首次對(duì)超聲宮腔造影用于不孕癥患者的檢查進(jìn)行了描述[4]，發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)注液聯(lián)合經(jīng)腹超聲檢查能清楚顯示宮腔。隨著經(jīng)陰道超聲技術(shù)的成熟及超聲微泡造影的發(fā)展，超聲造影技術(shù)在婦科疾病中的應(yīng)用也逐漸受到研究者和臨床醫(yī)師的關(guān)注。一項(xiàng)關(guān)于超聲造影技術(shù)區(qū)分子宮內(nèi)膜良惡性病變的研究[5]表明，惡性病變的微血管密度顯著高于良性病變，超聲造影對(duì)微血管變化的準(zhǔn)確檢測(cè)有助于子宮內(nèi)膜癌的早期診斷。一項(xiàng)基于275例患者的Meta分析[6]提示超聲造影對(duì)子宮內(nèi)膜癌診斷的敏感性和特異性分別為84%和90%，表明超聲造影對(duì)診斷子宮內(nèi)膜癌有較高的準(zhǔn)確率。但其存在操作有創(chuàng)性、費(fèi)用昂貴等缺點(diǎn)。目前，關(guān)于超聲造影應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌診斷的國(guó)外研究較少，目前研究表明，超聲造影在子宮內(nèi)膜癌的診斷中是有價(jià)值的，但還需要更多的臨床研究來(lái)證實(shí)。

二、組織細(xì)胞學(xué)方法

（一）組織學(xué)方法

1.診斷性刮宮

診斷性刮宮（Diagnostic curettage, D&C），即通過(guò)搔刮手段獲取子宮內(nèi)膜組織，于1843年應(yīng)用于臨床，對(duì)診斷子宮內(nèi)膜相關(guān)疾病具有較高的特異性，曾一度成為診斷子宮內(nèi)膜癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”及明確陰道不規(guī)則流血病因最常見(jiàn)的手術(shù)方式。D&C是一種盲取方法，存在漏診可能。一項(xiàng)針對(duì)1029名異常子宮出血患者M(jìn)eta分析[7]表明，D&C取樣失敗率高達(dá)11%，對(duì)子宮內(nèi)膜癌漏診率為7%，同時(shí)因D&C存在子宮穿孔、出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)，不適宜單獨(dú)作為篩查手段，臨床上多推薦與宮腔鏡聯(lián)合應(yīng)用。

2.宮腔鏡檢查

首例人體宮腔鏡檢查在1869年由Pantaleoni等人完成，開(kāi)創(chuàng)了宮腔鏡診斷宮內(nèi)病變的先河。近20年來(lái)，宮腔鏡技術(shù)得到了不斷發(fā)展及完善及。宮腔鏡不僅可以直觀地發(fā)現(xiàn)宮腔和宮頸管內(nèi)部的占位性病變，還可以放大視野，以發(fā)現(xiàn)微小的局灶性病變，可明顯降低子宮內(nèi)膜病變的漏診率，且出血、穿孔等風(fēng)險(xiǎn)明顯低于傳統(tǒng)診刮術(shù)。柴惠霞[8]等在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡檢查對(duì)子宮內(nèi)膜癌及癌前病變?cè)\斷的靈敏度、特異度分別為100.00%、90.00%、99.01%、98.95%，均高于傳統(tǒng)分段診刮術(shù)（P＜0.05）。一項(xiàng)基于9000多例患者的Meta分析顯示[9]，宮腔鏡引導(dǎo)下活檢對(duì)子宮內(nèi)膜癌具有較高的診斷準(zhǔn)確性（敏感度82.6%，特異性99.7%）。目前，臨床上推薦宮腔鏡下定位活檢或?qū)m腔鏡聯(lián)合分段診刮作為診斷子宮內(nèi)膜癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”[10]。

有部分學(xué)者對(duì)宮腔鏡檢查是否會(huì)對(duì)腫瘤患者造成在腹腔內(nèi)癌細(xì)胞擴(kuò)散等問(wèn)題提出了異議，一項(xiàng)基于7127例患者的Meta分析[11]顯示：子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)前行宮腔鏡檢查不會(huì)增加腹腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞播散的風(fēng)險(xiǎn)，但腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性率與使用的膨?qū)m介質(zhì)種類相關(guān)，液體介質(zhì)較氣體更易增加腹腔沖洗液腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性率，且使用鹽水時(shí)最顯著，臨床上應(yīng)慎用。

3.一次性取樣器

“Pipelle”是一種新型的子宮內(nèi)膜取樣器材，在1984年面世。它由一次性的塑料導(dǎo)管與內(nèi)部活塞產(chǎn)生負(fù)壓的裝置組成，能吸出子宮內(nèi)膜組織進(jìn)行病理學(xué)檢查。使用Pipelle子宮內(nèi)膜取樣進(jìn)行活檢是一種安全、低成本的操作，可在門診進(jìn)行，可避免全麻。但由于患者的年齡、胎次、子宮內(nèi)膜厚度、取樣設(shè)備和取樣者技術(shù)等多種因素，容易造成子宮內(nèi)膜取材不滿意，出現(xiàn)假陰性結(jié)果，故未能廣泛開(kāi)展。

（二）子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查（endometrial cytology test，ECT）

臨床上有兩種獲取子宮內(nèi)膜脫落細(xì)胞的方法，即經(jīng)陰道和經(jīng)宮腔獲?。航?jīng)陰道獲取子宮內(nèi)膜脫落細(xì)胞，也就是臨床常用的宮頸刮片法，從陰道后穹窿或?qū)m頸獲取分泌物作涂片檢查尋找腫瘤細(xì)胞，但由于其陽(yáng)性率不高，敏感度很低，已逐漸被臨床淘汰；經(jīng)宮腔獲取子宮內(nèi)膜脫落細(xì)胞，1968年Johnson首次使用宮腔刷得到了子宮內(nèi)膜脫落細(xì)胞[12]。近年來(lái)，經(jīng)過(guò)改進(jìn)，開(kāi)發(fā)出了幾種高效的宮腔刷來(lái)篩查早期子宮內(nèi)膜癌，如Pipelle Brush、Tao Brush、Spa1采集器等。我國(guó)較常使用的是Spa1采集器，Wen等學(xué)者[13]研究報(bào)道，Spa1采集器在絕經(jīng)前婦女中取樣合格率為96.3%，在絕經(jīng)后婦女中為86.3%，能取得足夠的標(biāo)本，且其毛刷可變形，相對(duì)于另外兩種裝置，更易獲取宮角及宮底的細(xì)胞。診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度為92.5%，特異度為90.7%[14]。

最初脫落細(xì)胞檢測(cè)多用涂片法，但由于殘留的紅細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、粘液等因素影響，診斷準(zhǔn)確性太低。近年來(lái)，薄層液基細(xì)胞學(xué)（liquid-based cytology，LBC）及液基制備技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用，大大提高了子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查診斷子宮內(nèi)膜癌的準(zhǔn)確性[15]，臨床應(yīng)用證明，在幾乎所有的樣本中LBC都優(yōu)于傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)[16]，尤其是涂片質(zhì)量方面，使病理醫(yī)師在閱片時(shí)可獲得更加清晰的細(xì)胞圖像，提高了疾病的診斷準(zhǔn)確性。

子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查具有取材簡(jiǎn)便、費(fèi)用低廉、無(wú)需麻醉、對(duì)子宮內(nèi)膜的損傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。Fujiwara, H等[17]對(duì)1441例子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查，檢測(cè)出1279例，敏感性（陽(yáng)性加可疑）為88.8%，特異性為98.5%，具有較高的敏感性和特異性，已成為日本子宮內(nèi)膜癌最常見(jiàn)的初步評(píng)估方法[17]，并被鼓勵(lì)作為子宮內(nèi)膜癌高危婦女的第一級(jí)篩查方法[18]。但由于子宮內(nèi)膜細(xì)胞采集器的材質(zhì)較柔軟，當(dāng)宮腔過(guò)大、形態(tài)不規(guī)則、出血多時(shí)，取材難度增加，且對(duì)于過(guò)薄的內(nèi)膜組織及微小病灶，若取材不滿意可能出現(xiàn)漏診，對(duì)于臨床懷疑度較高的陰性結(jié)果，建議進(jìn)一步行宮腔鏡檢查。

目前，我國(guó)將子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查作為子宮內(nèi)膜疾病的早期診斷手段還未全面實(shí)現(xiàn)，對(duì)其作為診斷方法的態(tài)度也褒貶不一。盡管國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究成果表明其為一種良好的檢測(cè)方法，但仍然存在一些問(wèn)題有待解決，如子宮內(nèi)膜的細(xì)胞學(xué)病理診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)等，未來(lái)在取材器械改進(jìn)方面仍有較大的發(fā)展空間。

三、血清學(xué)檢查

血清腫瘤標(biāo)志物是臨床應(yīng)用最廣泛的婦科腫瘤檢查手段，可用于婦科腫瘤的早期篩查、腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)、術(shù)后隨訪等，具有創(chuàng)傷小、檢測(cè)方便、易被患者接受等優(yōu)點(diǎn)。目前常用的標(biāo)志物有CA125、HE4等。CA125具有較高的敏感性，在病變?cè)缙诩纯沙霈F(xiàn)改變，但其特異性較低，在其他惡性腫瘤、部分良性疾病中也可能存在不同程度的升高。HE4基因于人附睪上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，其在多數(shù)良性疾病中低表達(dá)，而在子宮內(nèi)膜癌組織及血清中水平明顯升高，且特異性明顯高于CA125[19]，且兩者聯(lián)合檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌的敏感性及特異性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單一指數(shù)的檢測(cè)，建議臨床聯(lián)合檢測(cè)。

四、基因檢測(cè)

隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的基因檢測(cè)方法被應(yīng)用于婦科腫瘤的診斷。對(duì)于子宮內(nèi)膜癌相關(guān)基因，目前研究較多的主要有PTEN、TP53、Ki-67和微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）等。I型子宮內(nèi)膜樣癌多與PTEN、K-ras、β-catenin等基因突變及錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷有關(guān)[20]，而Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌多與P53突變有關(guān)。

PTEN突變是子宮內(nèi)膜癌最常見(jiàn)的遺傳學(xué)改變，主要發(fā)生在子宮內(nèi)膜癌的早期階段，這提示PTEN突變可能是一種早期診斷因子。突變型p53染色可以支持漿液性癌的診斷[21]，除P53，P16基因失活也常發(fā)生于Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌[22]。Kosmas等[23]研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67的表達(dá)水平與EC病理類型、分期、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況相關(guān)，其在子宮內(nèi)膜癌及增生期子宮內(nèi)膜中高表達(dá)，在分泌期、萎縮期內(nèi)膜中低表達(dá)或不表達(dá)，可用于反映腫瘤細(xì)胞的增殖及預(yù)后。多項(xiàng)研究證明基因的改變與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)系，但基因診斷技術(shù)在婦科腫瘤中的發(fā)展仍是緩慢的，在臨床應(yīng)用中，除HPV對(duì)宮頸癌的診斷有一定的幫助，其他基因診斷技術(shù)在子宮內(nèi)膜癌診斷中的作用只停留在研究階段，尚未應(yīng)用于臨床。

子宮內(nèi)膜癌早期篩查手段多樣，但目前暫無(wú)指南提倡對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)婦女進(jìn)行篩查，對(duì)于合并高危因素者建議進(jìn)行子宮內(nèi)膜癌篩查，包括：Lynch綜合征患者、有子宮內(nèi)膜癌或結(jié)腸癌家族史者、肥胖、多囊卵巢綜合征、無(wú)孕激素拮抗的雌激素使用史、無(wú)排卵型異常子宮出血者、絕經(jīng)年齡＞55歲、未育或不孕、他莫昔芬長(zhǎng)期治療、年齡≥45歲，且合并糖尿病或合并高血壓、合并功能性卵巢腫瘤[24][25]。

經(jīng)陰道超聲檢查可作為子宮內(nèi)膜癌的初篩，對(duì)于反復(fù)陰道流血的患者，建議進(jìn)一步行組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查。子宮內(nèi)膜脫落細(xì)胞學(xué)檢查具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，但敏感度和特異度有限，需進(jìn)一步完善，目前推薦宮腔鏡檢查作為診斷子宮內(nèi)膜癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，基因檢測(cè)的潛力逐漸被挖掘，未來(lái)可將基因檢測(cè)技術(shù)與組織病理學(xué)檢測(cè)技術(shù)相結(jié)合，早期發(fā)現(xiàn)具有腫瘤基因突變的患者，真正做到子宮內(nèi)膜癌的早期篩查。