雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用調(diào)查與分析

劉國(guó)一

西安市第一醫(yī)院 藥劑科，西安 710002

阿司匹林腸溶片聯(lián)合一種P2Y12受體抑制劑的雙聯(lián)抗血小板，可有效降低心肌缺血的發(fā)生，但帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)是出血事件，臨床多見(jiàn)部位為消化道損傷，可影響冠心病患者用藥依從性，增加患者的死亡率。尤其在目前雙聯(lián)抗血小板（DAPT）療程突破12 個(gè)月的情況下，增加了嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率[1]，謹(jǐn)慎選擇不同P2Y12抑制劑的同時(shí)，還需使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）進(jìn)行消化道損傷的預(yù)防。2012 年國(guó)內(nèi)發(fā)布了《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[2]，目前尚無(wú)相關(guān)新“指南”面世，臨床在使用PPI 防治消化道損傷還存在不同見(jiàn)解?，F(xiàn)對(duì)本院某時(shí)間段實(shí)施DAPT 患者使用PPI 情況進(jìn)行調(diào)研，以期為臨床這類(lèi)患者防治消化道損傷提供參考。

1 資料與方法

調(diào)取2017 年1 月至12 月在本院心血管內(nèi)科病區(qū)住院實(shí)施DAPT 的患者，統(tǒng)計(jì)使用PPI 的人數(shù)、種類(lèi)等情況；識(shí)別患者除使用DAPT 外的其他導(dǎo)致消化道損傷和出血的風(fēng)險(xiǎn)因素。根據(jù)《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》意見(jiàn)，使用抗血小板藥物發(fā)生消化道損傷的高危人群，符合下列≥1 項(xiàng)危險(xiǎn)因素：消化性潰瘍；并發(fā)癥病史；消化道出血史；雙聯(lián)抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療。符合下列≥2 項(xiàng)危險(xiǎn)因素：年齡≥65 歲；使用糖皮質(zhì)激素；消化不良或胃食管反流病等。以上人群均具有使用PPI 指征。

2 調(diào)研結(jié)果

2.1 患者基本情況

使用DAPT 治療方案的患者共計(jì)1521 例，平均住院日為7 天，65 歲及以上者656 例，占比43.13%，行PCI 術(shù)者787 例，占比51.74%。其他患者住院期間行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，圍術(shù)期給予抗血小板的預(yù)處理，即術(shù)前開(kāi)始DAPT，用量為負(fù)荷劑量[3]。造影結(jié)果顯示，無(wú)需行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)，術(shù)后恢復(fù)單藥抗血小板治療，DAPT 治療為短期行為，基本情況見(jiàn)表1。所調(diào)查患者住院期間未進(jìn)行Hp 篩查，故無(wú)法得知Hp 陽(yáng)性患者比例。

2.2 聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑的情況

使用PPI 者共計(jì)771 例，占病例總數(shù)的50.69%，其中冠脈支架植入術(shù)聯(lián)合使用PPI 者共計(jì)283 例，占使用PPI 病例總數(shù)的36.71%，占病例總數(shù)的18.61%。有消化道疾病史者均聯(lián)合使用了PPI。藥物選擇見(jiàn)表2。

表1 1521 例雙聯(lián)抗血小板患者基本情況

表2 雙聯(lián)抗血小板聯(lián)用PPI 的品種選擇[n（%）]

3 討論

3.1 抗血小板藥物易發(fā)生消化道損傷的高危因素

DAPT 患者與單藥抗血小板相比，會(huì)使上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加2～7 倍，具備預(yù)防使用PPI 的指征，但PPI 使用率僅有50.69%；在其他獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素中，既往有消化性潰瘍、并發(fā)癥史和消化道出血史，共計(jì)占比為21.64%；有121 例同時(shí)服用其他抗凝藥，占比7.96%。服用其他抗凝藥的原因之一是患者冠心病合并房顫，CHA2DS2VASc 評(píng)分達(dá)到抗凝要求，需抗血小板藥聯(lián)合口服抗凝藥，但亦可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)尤其應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防性給予質(zhì)子泵抑制劑。其他風(fēng)險(xiǎn)因素為65歲以上者616 例（占40.50%）。使用糖皮質(zhì)激素者為0、消化不良或胃食管反流病209 例（占13.74%）。

本調(diào)查顯示，實(shí)施DAPT 的患者未聯(lián)用PPI 的占比近半數(shù)，未能降低患者消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)；患者未行幽門(mén)螺旋桿菌（Hp）篩查，除ACS 患者因受治療時(shí)間限制外，其他患者應(yīng)在實(shí)施DAPT 前作Hp 篩查；存在合并其他消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)的情形，此類(lèi)患者具備消化道損傷因素的疊加，其出血風(fēng)險(xiǎn)尤高，更應(yīng)預(yù)防性使用PPI。

3.2 抗血小板藥物P2Y12受體抑制劑的選擇

P2Y12受體抑制劑有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛[4]。氯吡格雷、普拉格雷均為前體藥物。氯吡格雷具有抗血栓強(qiáng)和快速起效的特性，臨床應(yīng)用廣泛，但受肝臟代謝酶基因多態(tài)性影響；普拉格雷抗血小板效應(yīng)強(qiáng)、也快于氯吡格雷，但其出血風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷；替格瑞洛對(duì)P2Y12受體的抑制是可逆的，其抗血小板療效強(qiáng)于氯吡格雷，但出血風(fēng)險(xiǎn)較高，且存在呼吸困難、室性心律失常等不良反應(yīng)。

本調(diào)查中，在P2Y12藥物的選擇方面，氯吡格雷應(yīng)用仍占大多數(shù)，這與兩者胃腸道風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。與單獨(dú)使用阿司匹林相比，P2Y12抑制劑聯(lián)合阿司匹林可降低冠心病及支架植入后患者的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)。替格瑞洛與普拉格雷作為新型的P2Y12受體抑制劑，可以根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)選擇其中一種進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用。替格瑞洛對(duì)擬行直接PCI 而無(wú)出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者，可給予180 mg 負(fù)荷劑量后以90 mg、2 次/d 維持。服用替格瑞洛發(fā)生消化道出血的患者，如輕、中度出血者可換用氯吡格雷，重度出血者需停用替格瑞洛，在出血停止后換用氯吡格雷[5]。

3.3 PPI 的藥物選擇

在本次調(diào)查中，氯吡格雷聯(lián)用PPI 為首位，占86%，且多為聯(lián)用泮托拉唑，排名第二的是奧美拉唑。替格瑞洛聯(lián)用PPI 占比14%，其中也與泮托拉唑居多，其次為奧美拉唑。艾司奧美拉唑的使用比例占第三位，使用最少的品種為蘭索拉唑和雷貝拉唑。

PPI 作為目前作用最強(qiáng)的胃酸分泌抑制劑，主要通過(guò)細(xì)胞色素P450 系統(tǒng)中的CYP2C19 和CYP3A4 在肝內(nèi)代謝。所有PPI 均可競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19，且以?shī)W美拉唑、蘭索拉唑作用最強(qiáng)，埃索美拉唑、泮托拉唑次之，雷貝拉唑最弱[6]。雖然目前的臨床研究對(duì)于PPI 導(dǎo)致不良心血管事件的結(jié)論并不一致，但是鑒于美國(guó)FDA、中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）以及相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)，均建議避免奧美拉唑、艾司奧美拉唑與氯吡格雷聯(lián)用，因此在臨床上應(yīng)該選用沒(méi)有爭(zhēng)議的PPI，如雷貝拉唑、泮托拉唑。

4 小 結(jié)

抗血小板藥物是冠心病治療的基石，阿司匹林在抑制血小板活化和血栓形成的同時(shí)也損傷消化道黏膜，導(dǎo)致潰瘍和出血。與單獨(dú)使用阿司匹林相比，P2Y12抑制劑聯(lián)合阿司匹林可進(jìn)一步降低冠心病及冠脈支架植入后患者的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，但也增加消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)[4]，可預(yù)防性給予PPI。

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，臨床上目前DAPT 聯(lián)用PPI 較謹(jǐn)慎，多在患者有消化道病史時(shí)聯(lián)用，單純DAPT 聯(lián)合PPI 的情形并不普遍，且調(diào)查病例均未篩查Hp，建議增加此項(xiàng)檢測(cè)，以確定后續(xù)PPI 治療方案，降低消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)。PPI 的藥物選擇基本合理，同時(shí)存在少量奧美拉唑、艾司奧美拉唑與氯吡格雷的不合理聯(lián)用。臨床在選擇PPI 時(shí)，應(yīng)考慮到老年人心血管病居多、且合并多種疾病、又同時(shí)服用多種藥物的情形，宜優(yōu)先選擇與其他常用藥物相互作用較少的泮托拉唑或雷貝拉唑。

藥師可在患者出院時(shí)進(jìn)行用藥教育；服用抗血小板藥物應(yīng)自行監(jiān)測(cè)出血，觀察有無(wú)黑便，定期復(fù)查血常規(guī)和糞常規(guī)；對(duì)有高危消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的ACS 患者，推薦在雙聯(lián)抗血小板基礎(chǔ)上聯(lián)用PPI 1～3 個(gè)月；既往有消化道出血史及抗血小板治療過(guò)程中發(fā)生消化道出血的ACS 患者，應(yīng)聯(lián)用PPI 3～6 個(gè)月，而后可間斷服用PPI。告知PPI 正確的服藥時(shí)間為早餐前0.5～1 h；每天服用2 次的患者另一次在晚餐前0.5～1 h。長(zhǎng)期服用PPI 應(yīng)定期監(jiān)測(cè)骨密度[7]、血骨代謝指標(biāo)、血清鐵、血紅蛋白、維生素B12及血鎂水平等。藥師應(yīng)注意隨訪患者PPI 的使用療程，有效規(guī)避出血風(fēng)險(xiǎn)及可能帶來(lái)的血小板計(jì)數(shù)降低。