藥物注射治療良性前列腺增生的研究進展

馮煜然，韋 琳，趙 詣，周科宇，朱 梅

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科，云南昆明 650032）

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH） 是中老年男性的高發(fā)病，是引起下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS） 的常見原因，包括儲尿、排尿和尿后癥狀，嚴重影響生活質(zhì)量。我國約62.5%的男性發(fā)生過不止一次LUTS，患病率隨年齡增長而升高[1]，50 歲以上的男性發(fā)病率約50%，70 歲以上約75%，80 歲以上約90%[2]。目前經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)（transurethral resection of the prostate，TURP） 是治療BPH 最常見的手術(shù)，但存在尿失禁、逆行射精、勃起障礙等[3]并發(fā)癥，對于年齡較大或合并多項全身疾病的患者而言風(fēng)險較大。加之，全身麻醉風(fēng)險高，接受了全麻外科手術(shù)的老年患者在術(shù)后認知功能下降或癡呆的發(fā)生率更高[4]。因而，尋找創(chuàng)傷小、療效好、恢復(fù)快的前列腺微創(chuàng)治療方式成為了近年研究的熱點。

前列腺內(nèi)注射藥物是BPH 微創(chuàng)治療的手段之一，近年來受到人們越來越多的認可。將藥物直接注射入前列腺內(nèi)特定部位，前列腺細胞的凋亡、死亡使前列腺組織減小，從而改善LUTS。自1909 年Viceroy 在前列腺內(nèi)注射石炭酸、甘油、冰醋酸等混合物改善LUTS 以來，國內(nèi)外學(xué)者開發(fā)了多種藥物注射于增生的前列腺中，取得了較好的療效。其中使用時間較久、療效肯定的傳統(tǒng)藥物包括乙醇、肉毒素A 等，近年來開發(fā)使用的新型藥物有PRX302、FT，本文就幾種前列腺內(nèi)注射藥物的微創(chuàng)治療進行綜述。

1 傳統(tǒng)藥物

1.1 乙醇

前列腺內(nèi)注射乙醇的作用機制為通過炎癥反應(yīng)、蛋白變性引起前列腺細胞凝固性壞死，破壞前列腺的腺上皮和基底膜，導(dǎo)致凝血和纖維蛋白樣壞死，前列腺神經(jīng)細胞和神經(jīng)纖維溶解，達到前列腺組織消融和萎縮的目的[5-6]。1988 年，Littrup 首次在犬前列腺組織內(nèi)注射無水乙醇，前列腺內(nèi)發(fā)現(xiàn)出血壞死灶[7]。后來Goya 將前列腺內(nèi)乙醇注射用于BPH 患者，發(fā)現(xiàn)患者的梗阻癥狀出現(xiàn)明顯改善[8]。

前列腺內(nèi)注射乙醇可經(jīng)尿道、經(jīng)直腸或經(jīng)會陰三種途徑進行。在大多數(shù)研究中，首選的給藥途徑是經(jīng)尿道給藥，因其在安全性和有效性上更加突出[9]。但Larson 的研究指出三種給藥途徑的臨床結(jié)果沒有差異[10]。Mehmet 的1 a 術(shù)后隨訪顯示，77.8%的患者前列腺內(nèi)注射乙醇治療成功[11]。El-Husseiny 對56 例因合并全身多發(fā)疾病而無法接受全麻外科手術(shù)，轉(zhuǎn)而采用前列腺內(nèi)注射乙醇治療的BPH 患者進行了54 個月的隨訪。手術(shù)過程采用經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下，在前列腺周圍行局部利多卡因凝膠麻醉。發(fā)現(xiàn)在54 個月內(nèi)，此種方法安全性高，前列腺體積（prostate volume，Pvol） 減小，最大尿流率（Qmax） 增加，殘余尿量（residual urine volume，RUV） 降低，國際前列腺癥狀評分量表（international prostate symptom score，IPSS） 和生活質(zhì)量（quality of life，QOL） 得到明顯改善[6]。Andersson 回顧總結(jié)，大部分前列腺內(nèi)乙醇注射術(shù)后，Pvol 減小，Qmax 增加35%～155%，IPSS 降低40%～71%，QOL 顯著提高[12]。但同時，也有報道稱注射乙醇3 a 后，有41%的患者因為LUTS 需要再次治療[13]。

前列腺內(nèi)注射乙醇最常見的并發(fā)癥為血尿（16%～46%），其次為早期LUTS（26%～42%） 和急性尿潴留（17%～23%）[14]。也有個案報道，前列腺內(nèi)注射乙醇6 月后，因局部腺體間質(zhì)凝固性壞死和周圍鈣化而形成膀胱內(nèi)大小約5 cm 的結(jié)石[15]。乙醇注射是一種有效的微創(chuàng)治療方法，可用于治療高危癥狀BPH 患者，但缺乏大規(guī)模、更長期的多機構(gòu)試驗。

1.2 肉毒素A （botulinum toxin type-A，BoNT-A）

肉毒素是由肉毒桿菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素，可以抑制乙酰膽堿和其他神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)末梢的釋放。BoNT-A 治療BPH 的機制尚無定論，它可非選擇性地抑制某些神經(jīng)遞質(zhì)，如P 物質(zhì)、去甲腎上腺素、降鈣素、基因相關(guān)肽和谷氨酰胺，引起前列腺腺體細胞凋亡，組織萎縮、體積減小[16]，同時BoNT-A 也可抑制細胞因子的產(chǎn)生、肥大細胞的激活、和不同器官的氧化應(yīng)激而表現(xiàn)出抗炎作用[17]。

2003 年Maria 首次報道前列腺內(nèi)注射BoNT-A是一種微創(chuàng)有效的方法[18]。在一項對32 名因BPH導(dǎo)致LUTS 的研究中，在超聲引導(dǎo)下將200IU BoNT-A 注射到前列腺外腺和內(nèi)腺的5 個點中，所有臨床癥狀指征（IPSS，QOL，Qmax，RUV 等）在術(shù)后1 個月后均得到改善，6 個月時達到最佳水平，并在12 個月后持續(xù)有效[19]。許多學(xué)者的研究都報道了注射BoNT-A 是有效安全的，注射劑量在100～300 IU 之間，注射部位還可為前列腺底部和中部的移行區(qū)[20-21]，并且可有91.3%的患者保留勃起功能[22]。Alam M 報道，一位患有LUTS 和多種慢性病史的75 歲老人在無法行TURP 的情況下，接受了BoNT-A 注射到膀胱頸部的治療，LUTS 癥狀解除，效果令人滿意[23]，說明注射BoNT-A 可能對部分特定部位梗阻的患者有效。

前列腺內(nèi)注射BoNT-A 的不良反應(yīng)有：約34.4%患者可出現(xiàn)前列腺炎、出血、急性尿潴留、尿路感染，約7.8%出現(xiàn)需要住院治療的嚴重不良事件[24]，其他并發(fā)癥有：流感樣癥狀、惡心、嘔吐、口干、輕度呼吸窘迫，甚至意外注射到血管中導(dǎo)致癱瘓，但發(fā)生率較低，且可在超聲引導(dǎo)下大大提高注射精準度[19]。然而，也有多項隨機雙盲研究表明：前列腺內(nèi)BoNT-A 注射的效果與安慰劑組相比無明顯差異，學(xué)者分析因為BPH 的治療中存在廣泛的安慰劑效應(yīng)，而注射治療可能會夸大這種效應(yīng)[25-26]。

1.3 其他

文獻報道，還有多種傳統(tǒng)藥物注射入前列腺內(nèi)可能對BPH 有效：Harmon 在犬前列腺組織內(nèi)注射膠原酶和透明質(zhì)酸酶后發(fā)現(xiàn)注射后的前列腺組織出現(xiàn)30%的基質(zhì)萎縮和囊狀腺泡擴張，且未向前列腺外擴散[27]。將5-氟尿嘧啶（5-Fluorouraci，5-FU） 注射入BPH 患者前列腺內(nèi)，有70%患者短期效果尚可，但如果腺體中存在豐富的纖維肌肉組織，則治療效果不理想[28]。我國學(xué)者將川參通液、毛冬青液注射入BPH 患者前列腺中也取得了不錯的療效[29-30]。

2 新型藥物

2.1 PRX302

PRX302 是BPH 微創(chuàng)治療的一種新型藥物。PRX302 是一種成孔蛋白毒素，被前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA） 激活后，在細胞膜上形成穩(wěn)定的七面孔，導(dǎo)致前列腺組織細胞溶解、凋亡[31]。PRX302 是通過基因修飾的方式被PSA 識別的序列替代，促進溶血素原裂解Furin 蛋白酶激活位點，最終選擇性地增強了毒素在前列腺內(nèi)的活性[32-33]。因此，只有前列腺內(nèi)的活性PSA才能激活毒素。

Denmeade 在PRX302 的藥物試驗研究中發(fā)現(xiàn)，15 名I 期試驗患者和18 名II 期試驗患者都取得了很好的療效。受試者經(jīng)會陰行PRX302 前列腺內(nèi)注射，一年后60%的I 期患者和64%的II 期患者的Pvol 縮小，IPSS 改善了30%以上，患者生活質(zhì)量明顯改善[34]。后來Elhilali 開展了一項隨機、雙盲、多中心的IIb 期臨床試驗，將92 名BPH 患者按2：1 的比例隨機分配至超聲引導(dǎo)下注射PRX302 組與安慰劑組，進行前列腺內(nèi)單次藥物注射和療效評估。12 個月后，PRX302 組的IPSS 評分降低了9分，Qmax 每秒增加3 ml，勃起功能未受影響，且在12 個月內(nèi)療效穩(wěn)定，與安慰劑組相比，有著顯著的統(tǒng)計學(xué)變化[35]。

PRX302 的并發(fā)癥大多輕度且短暫，主要表現(xiàn)為兩方面：一是刺激性尿路癥狀（排尿困難、排尿急迫），二是注射部位（會陰和恥骨上） 的疼痛不適，這些并發(fā)癥常發(fā)生在注射后4 d 內(nèi)[35]。

2.2 Fexapotide Triflutate （FT）

FT 也稱為NX1207，是一種新的分子實體，它可刺激Caspase 途徑、腫瘤壞死因子途徑和前列腺腺上皮細胞中的B 細胞淋巴瘤途徑等。FT 特異性地讓前列腺組織細胞膜完整性喪失、線粒體代謝停止、RNA 耗竭和DNA 溶解，最終導(dǎo)致細胞破碎和丟失[36]。

此藥最開始以NX1207 為名而報道，動物研究證實，前列腺內(nèi)注射NX1207 使前列腺細胞丟失，導(dǎo)致非退行性前列腺萎縮[37]。在大鼠前列腺內(nèi)注射NX1207 后，大鼠前列腺體積平均減少40%～47%，組織學(xué)證實大鼠前列腺出現(xiàn)廣泛的細胞壞死，這可能與激活了前列腺細胞凋亡進程相關(guān)[38]。2007年，第一項II 期臨床試驗在美國開展，這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共175 名45～75 歲BPH 患者入組，評估了三種劑量（2.5 mg、5 mg、10 mg） NX1207 治療效果，上述三種劑量在治療90 d 后IPSS 分別降低了11.0 分、8.7 分、8.1 分，臨床療效明顯優(yōu)于安慰劑組[39]。第二項II期試驗對比了前列腺內(nèi)注入NX1207 與5α-還原酶抑制劑非那雄胺的療效對比，90 天后2.5mg NX1207 注射組的IPSS 平均降幅為9.71 分，明顯高于非那雄胺組的降幅4.13 分[40]。自2018 年，關(guān)于NX1207 的報道就更名為FT[36]。III 期試驗持續(xù)了8 年，該研究指出FT 治療后，IPSS 降幅為（8.87±3.68） 分，明顯優(yōu)于安慰劑組4.13±2.67分，LUTS 發(fā)生率和再次手術(shù)率顯著降低。自2002年以來，美國共有1700 多例患者接受了前列腺內(nèi)注射FT 治療，結(jié)果均顯示FT 具有良好的耐受性和安全性[41]。

目前對FT 的研究中并未發(fā)現(xiàn)對人類健康有潛在危險的代謝物，無感染、敗血癥或其他嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)，少部分并發(fā)癥如短暫性微量血尿和排尿困難可能是因為經(jīng)直腸操作所導(dǎo)致[38,41]。

3 小結(jié)

前列腺內(nèi)藥物注射可有效、安全地治療BPH，有良好的耐受性，可在局麻下門診環(huán)境開展，非常適用于合并全身多種疾病不適宜或主觀意愿拒絕外科全麻手術(shù)的患者。傳統(tǒng)的藥物如乙醇注射治療雖然開展時間最長，但相對并發(fā)癥較多且發(fā)生率相對高；BoNT-A 并發(fā)癥發(fā)生率次之，能對部分特定部位梗阻的患者有效，但受安慰劑效應(yīng)影響較大。新型治療方法包括PRX302 和FT，因其只在前列腺中發(fā)揮靶向作用，故效果優(yōu)良、耐受性較好，并發(fā)癥較少且癥狀較輕，但PRX302 目前缺乏III 期藥物試驗，F(xiàn)T 缺乏大規(guī)模和更長期的研究，兩種新型方法在重復(fù)給藥方面也未見報道。

對于BPH 來說，傳統(tǒng)的注射藥物價格低廉且應(yīng)用廣泛，但并發(fā)癥多；新型的注射藥物效果較好且并發(fā)癥較少，但缺乏更長期和大規(guī)模的研究，且藥物普及率較低。新老碰撞的多元化方式為BPH治療帶來了更多希望，而每一項技術(shù)都有其獨特的優(yōu)勢、風(fēng)險和效益。目前對BPH 微創(chuàng)治療的選擇尚無確切評價標準，治療方案的選擇存在一定的模糊和局限性。未來的研究工作將是艱巨且重要的，確定各項技術(shù)的根本適應(yīng)癥，可幫助BPH 患者選擇最佳治療方案。