膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎疼痛發(fā)生機(jī)制及治療研究進(jìn)展

李驥征 ，賴(lài)福崇，韋佳佳，李鵬飛，賈 濤，張錫華，李具寶

（1） 云南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)骨傷教研室，云南昆明 650500；2） 云南省中醫(yī)醫(yī)院骨傷中心，云南昆明 650021）

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種由關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞及關(guān)節(jié)周?chē)琴|(zhì)增生等特征性病理改變引發(fā)膝關(guān)節(jié)退變的慢性疾病。到2020 年，在全球范圍內(nèi)骨關(guān)節(jié)炎將成為第四大致殘性疾病，并以膝關(guān)節(jié)受累最為常見(jiàn)，給患者、家庭和社會(huì)均帶來(lái)巨大諸多負(fù)擔(dān)[1]。據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計(jì)，其女性患病率中占第4 位，男性患病率中占第8位，尤以中老年人群最為突出。隨著人口老齡化的逐漸加劇，KOA 的發(fā)病率逐年上升，目前我國(guó)60歲以上人群的膝骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率高達(dá)49%[2]。膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、畸形和功能障礙[3]。其中，關(guān)節(jié)疼痛對(duì)患者生活質(zhì)量的影響最為普遍，長(zhǎng)期管控欠佳的關(guān)節(jié)疼痛可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁、焦慮、社交障礙、認(rèn)知障礙、淡漠和睡眠障礙等[4-5]。Fernandes G S[7]的最新研究中指出，膝關(guān)節(jié)疼痛與膝關(guān)節(jié)損傷的3 a 期限密切相關(guān)。因此，探尋KOA 關(guān)節(jié)疼痛的機(jī)制并有效治療和管控關(guān)節(jié)疼痛已成為KOA 相關(guān)領(lǐng)域研究的關(guān)鍵方向之一。本文針對(duì)KOA 關(guān)節(jié)疼痛的病理生理機(jī)制及治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 KOA 疼痛發(fā)生機(jī)制

引起KOA 關(guān)節(jié)疼痛的因素包含年齡、肥胖、性別、骨贅生成等。KOA 關(guān)節(jié)疼痛的主要機(jī)制是組織損傷引起的傷害性感覺(jué)輸入，且疼痛與關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變之間可能有關(guān)[8]。Bhattacharya A 等[9]研究發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛可反射性引起尤以股四頭肌為主的肌肉活動(dòng)抑制。同時(shí)，以股四頭肌為主的下肢肌肉力量下降被證明是引起的膝關(guān)節(jié)疼痛的危險(xiǎn)因素[10，116]。Bokaeian H R 等[12]發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛的減少和功能的改善與KOA 中股四頭肌力量的增加相互獨(dú)立，說(shuō)明股四頭肌肌力下降僅僅是KOA 關(guān)節(jié)疼痛的危險(xiǎn)因素，而非致病主要原因。但股四頭肌的力量鍛煉及有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)減輕KOA 患者的關(guān)節(jié)疼痛和運(yùn)動(dòng)障礙有著明顯療效[13]。

KOA 關(guān)節(jié)疼痛相關(guān)的轉(zhuǎn)錄變化主要是對(duì)蛋白質(zhì)編碼轉(zhuǎn)錄組的影響。Neuenschwanderner A B 等[14]發(fā)現(xiàn)痛覺(jué)顯著的KOA 患者關(guān)節(jié)滑膜中sDIM1、CPE、OTF 基因組表達(dá)增加。其中sDIM1 聯(lián)合CPE在KOA 滑膜的應(yīng)力微環(huán)境中起到潛在的保護(hù)性作用，慢性疼痛可激活滑膜微環(huán)境中保護(hù)性因子。此外，CPE 還與解剖結(jié)構(gòu)形態(tài)發(fā)生聯(lián)系，而OTF還有可能影響KOA 滑膜中的GABA 分泌，從而影響關(guān)節(jié)疼痛。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)酪氨酸激酶受體-2（NTRK-2） 則是參與OA 滑膜疼痛相關(guān)轉(zhuǎn)錄變化的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子之一。其在基因的GO 富集區(qū)和Reactome 通路富集區(qū)均有表達(dá)，產(chǎn)物包括BDNF、NGF 等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，能夠激活KOA 患者關(guān)節(jié)滑膜中疼痛的下游信號(hào)通路。

KOA 關(guān)節(jié)疼痛還與細(xì)胞衰老相關(guān)。細(xì)胞衰老是OA 發(fā)展的一個(gè)重要因素。其發(fā)生機(jī)制被認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果，這種與關(guān)節(jié)細(xì)胞老化相關(guān)的促炎癥狀態(tài)稱(chēng)為“炎性衰老”[15]。Wu Y 等[16]在研究軟骨退變及炎癥反應(yīng)模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，SIRT-6作為一種NAD+依賴(lài)的組蛋白去乙?；?，可起到抑制細(xì)胞衰老的作用。同時(shí)，SIRT6 過(guò)表達(dá)顯著抑制NF-κB 依賴(lài)性基因的表達(dá)。NF-κB 與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，具有抑制凋亡和促進(jìn)凋亡的雙向調(diào)節(jié)作用[17]。由此可見(jiàn)，OA 與細(xì)胞衰老、凋亡存在密切的聯(lián)系。Kimberly T S 等[18]發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)慢性疼痛的嚴(yán)重程度與局部細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度呈劑量-反應(yīng)模式，而端粒長(zhǎng)度、端粒酶活性與細(xì)胞的壽命密切相關(guān)。KOA 患者局部的細(xì)胞衰老速度與關(guān)節(jié)炎疼痛程度呈正相關(guān)。而miRNA146a-3p 作為KOA 滑膜微環(huán)境中差異表達(dá)的miRNA，其與關(guān)節(jié)疼痛表型、關(guān)節(jié)病理生理學(xué)改變的關(guān)系均已被證實(shí)[16]。

從關(guān)節(jié)疼痛的神經(jīng)傳導(dǎo)通路上看，OA 患者具有較低的機(jī)械痛閾和熱痛閾[19]。雖然KOA 患者內(nèi)臟神經(jīng)的痛覺(jué)過(guò)敏暫未被完全證實(shí)，但痛覺(jué)中樞敏化和外周反射弧的干預(yù)在關(guān)節(jié)疼痛機(jī)制中確實(shí)起到了重要作用[20]。KOA 的關(guān)節(jié)疼痛源于局部的痛覺(jué)過(guò)敏及膝關(guān)節(jié)周?chē)∪馓弁吹墓餐饔?，其疼痛傳?dǎo)功能隨傷害性輸入的延續(xù)而影響增加，但疼痛傳導(dǎo)系統(tǒng)的適應(yīng)性依舊是完整的[21]。Bevilaqua-Grossi D 等[23]研究發(fā)現(xiàn)KOA 輕、中度關(guān)節(jié)損傷患者的關(guān)節(jié)痛覺(jué)異常和痛覺(jué)過(guò)敏與中樞致敏作用相關(guān)。Kelly S 等[22]通過(guò)大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型的脊髓痛覺(jué)反射證實(shí)了脊髓傷害感受性反射通路在OA 中樞敏化過(guò)程中的作用。KOA 關(guān)節(jié)疼痛機(jī)制除了傷害性信號(hào)直接輸入外，最常見(jiàn)的是外周敏化[24]。對(duì)于外周敏化中反射弧的干預(yù)，目前的研究已經(jīng)證實(shí)了KOA 的傷害性輸入信號(hào)能夠建立從深層感受器到背角神經(jīng)元的匯聚性連接，并且通過(guò)中樞致敏作用擴(kuò)散到相鄰的脊髓節(jié)段將信號(hào)轉(zhuǎn)介到關(guān)節(jié)外肌群的肌球蛋白中。

2 KOA 的治療

KOA 與其他部位骨性關(guān)節(jié)炎相比，KOA 的關(guān)節(jié)疼痛對(duì)生活質(zhì)量的影響更大。因此，如何解決膝關(guān)節(jié)疼痛和功能限制成為提高KOA 患者生活質(zhì)量及治療依從性的關(guān)鍵[25]。但是由于KOA 的確切病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚，以緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能和保護(hù)關(guān)節(jié)周?chē)Y(jié)構(gòu)為目的的綜合性臨床治療方法仍停滯于“百家爭(zhēng)鳴”的探討階段[26]。

2.1 膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療

關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射是一種相對(duì)安全、微創(chuàng)、效果明顯的治療方式。除去臨床常用的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素外，從目前現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)來(lái)看，單次注射透明質(zhì)酸NASHA 對(duì)KOA 癥狀的緩解持續(xù)而有效，且治療相關(guān)不良事件的發(fā)生概率相對(duì)較低[27]。對(duì)輕度的KOA 患者，腔內(nèi)注射富血小板血漿可以作為一種新的有效替代療法，但其與局部注射透明質(zhì)酸相比的優(yōu)越性卻未得到證實(shí)[28]。局部注射富血小板血漿的機(jī)制在于其能夠緩解關(guān)節(jié)滑膜肥大、提高關(guān)節(jié)周?chē)亓餮艿难芊謹(jǐn)?shù)、減少關(guān)節(jié)腔內(nèi)的積液[29]。除此之外，Cattaneo G 等[30]的研究結(jié)果表明，局部注射微碎片脂肪組織是治療KOA 及退行性膝關(guān)節(jié)軟骨病變的一種安全、有效的輔助性方法。而在超聲引導(dǎo)下局部注射氧-臭氧（O2-O3） 的療效比目前臨床上常用的皮質(zhì)類(lèi)固醇注射法可能更加持久[31]。Takamura J 等[32]的研究還發(fā)現(xiàn)單次腔內(nèi)注射Gel-200 治療KOA 也具有一定的療效，且安全性與注射生理鹽水無(wú)明顯差異。

2.2 手術(shù)治療

在骨關(guān)節(jié)炎患者的生活計(jì)劃及KOA 臨床指南中，非指征的膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等外科干預(yù)措施并非治療的核心，只作為患者教育、監(jiān)督運(yùn)動(dòng)療法、改變生活方式、抗炎止痛藥物或皮質(zhì)醇治療失敗后的挽救性方法[33-35]。而對(duì)于具備手術(shù)指征的患者而言，Kolisek FR 等[39]在功能評(píng)分和關(guān)節(jié)疼痛改善方面對(duì)比了非手術(shù)治療、局部截骨術(shù)、單間室膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（unicompartmental knee arthroplasty，UKA）、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（Total Knee Arthroplasty，TKA） 和關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后發(fā)現(xiàn)，與非手術(shù)治療相比，其他4 種手術(shù)治療對(duì)KOA 患者的治療效果均有較好的改善作用。其中，局部截骨術(shù)和UKA 療效相對(duì)較好，其次為T(mén)KA，關(guān)節(jié)鏡手術(shù)效果較差。從療效時(shí)限上看，截骨術(shù)和TKA 具有較好的近期療效，而UKA 遠(yuǎn)期療效較好。而對(duì)于具有膝關(guān)節(jié)退行性病變的KOA 患者，通常不建議使用手術(shù)治療方案[40]。此外，Dong P 等[381]還利用Ilizarov 外固定器聯(lián)合關(guān)節(jié)撐開(kāi)和關(guān)節(jié)鏡清創(chuàng)術(shù)短期內(nèi)提高了KOA 軟骨組織的修復(fù)能力，延緩了KOA 的退行性改變，并有效緩解了KOA 的關(guān)節(jié)疼痛。對(duì)于KOA的頑固性疼痛，超聲引導(dǎo)下的膝關(guān)節(jié)神經(jīng)松解術(shù)也是一種值得嘗試的方法[39]。

2.3 非手術(shù)治療

非甾體類(lèi)抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥及糖皮質(zhì)激素依舊是KOA 綜合性保守治療中的“三駕馬車(chē)”。Park HR 等[40]通過(guò)韓國(guó)國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)庫(kù)研究2，016，516 例KOA 患者的治療模式時(shí)發(fā)現(xiàn)，非甾體抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥、糖皮質(zhì)激素的使用率分別為82.5%、32.2%、8.6%。除上述3 類(lèi)藥物以外，長(zhǎng)效對(duì)癥治療藥物（SySADOA） 的使用、運(yùn)動(dòng)療法、生活方式改變等措施越來(lái)越多的被提及。例如，軟骨素和氨基葡萄糖能夠有效減輕關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能及預(yù)后[41]；小劑量（低于100μg/kg）的神經(jīng)生長(zhǎng)因子β 抑制劑tanezumab 能夠充分緩解KOA 的慢性關(guān)節(jié)疼痛[42]；還有雙醋瑞因、未皂化的大豆和鱷梨提取物、羥基氯喹（HCT） 等口服藥物都屬于具有一定療效的SySADOA[43]。在運(yùn)動(dòng)療法方面，Torstensen TA 等[44]在控制變量的前提下發(fā)現(xiàn)，持續(xù)70～90 min 的大劑量運(yùn)動(dòng)較持續(xù)20～30 min的低劑量運(yùn)動(dòng)療法在KOA 的功能改善和疼痛控制方面更加優(yōu)越。浴療法和SPA 治療能在運(yùn)動(dòng)療法的基礎(chǔ)上顯著改善KOA 的癥狀，且能減少藥物消耗、提高關(guān)節(jié)的功能性指標(biāo)[45]。而在KOA的家庭療養(yǎng)過(guò)程中，則應(yīng)當(dāng)突出減重、理療等，并密切關(guān)注不良反應(yīng)前提下的非甾體抗炎藥（NSAID） 使用，以延緩KOA 的進(jìn)展并緩解關(guān)節(jié)疼痛[46]。

2.4 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥作為膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的輔助治療方法在我國(guó)已被廣泛接受。但中醫(yī)藥干預(yù)的有效性和安全性仍然存在一定的矛盾和不確定性[47]。在動(dòng)物KOA 模型的研究中，Yan CL 等[48]發(fā)現(xiàn)右歸丸能抑制WISP、WNT1、LRP5、β-catenin 的表達(dá)，增加DKK1 細(xì)胞因子在Wnt 信號(hào)通路中的表達(dá)，對(duì)KOA 起到保護(hù)作用。Wang X 等[49]發(fā)現(xiàn)齊芳喜痹顆粒可在啟動(dòng)子的特定部位促進(jìn)C/EBPα2 或C/EBPα22 甲基化，從而減輕KOA 的關(guān)節(jié)軟骨退變。Zhou X 等[50]發(fā)現(xiàn)芍藥竹骨配方能通過(guò)調(diào)節(jié)P19ARF-p53-P21CIP1信號(hào)通路延緩KOA 軟骨細(xì)胞的衰老。而Lyu S 等[51]發(fā)現(xiàn)白芷和桑寄生提取物能夠促進(jìn)KOA 軟骨細(xì)胞增殖和膝關(guān)節(jié)組織的損傷修復(fù)。Xu X 等[52]發(fā)現(xiàn)丹參可調(diào)節(jié)JAK2/STAT3 和Akt信號(hào)通路，抑制SNP 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和軟骨細(xì)胞凋亡作用，從而減輕OA 軟骨破壞。Yao N 等[53]發(fā)現(xiàn)參麥注射液可降低IL-1β 刺激的人軟骨細(xì)胞COX-2、iNOS、MMP-1 和MMP-13 mRNA 的 表達(dá)，增加TIMP-1 mRNA 的表達(dá)，從而抑制KOA的炎癥并延緩軟骨的降解過(guò)程。而在KOA 的臨床研究中，Wang F 等[54]指出傳統(tǒng)中藥仙靈骨葆在目前的治療方案中顯著減輕了OA 患者前半年的關(guān)節(jié)疼痛。Yun-A Shin 等[55]研究指出，雖然姜黃素在WOMAC 評(píng)分中對(duì)關(guān)節(jié)僵硬的緩解不明顯，但對(duì)膝關(guān)節(jié)的屈伸功能有一定的改善。此外，針灸作為中醫(yī)藥治療的重要組成部分，成為了KOA 綜合治療中一種有效的補(bǔ)充療法[56]。Li M 等[57]的研究闡述了針灸得氣后，KOA 患者即刻體驗(yàn)到一種能夠逐漸累積的鎮(zhèn)痛效果。Dunning J 等[58]在傳統(tǒng)針灸的基礎(chǔ)上拓展出干燥帶電針灸法補(bǔ)充治療KOA 的關(guān)節(jié)疼痛。在其他中醫(yī)藥輔助療法中，溫?zé)崾杳懿軌蛘{(diào)節(jié)MAPK 信號(hào)通路抑制木瓜蛋白酶誘導(dǎo)的KOA 軟骨降解[59]。五禽戲、太極拳等中國(guó)傳統(tǒng)運(yùn)動(dòng)在KOA 的輔助治療中能在短期內(nèi)減少關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能、減輕關(guān)節(jié)僵硬[60]。

綜上所述，筆者從細(xì)胞衰老與關(guān)節(jié)疼痛的關(guān)系、關(guān)節(jié)疼痛的分子機(jī)制及神經(jīng)傳導(dǎo)通路三個(gè)方面簡(jiǎn)要地闡述了KOA 關(guān)節(jié)疼痛機(jī)制的最新研究進(jìn)展。同時(shí)從關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、手術(shù)、保守及中醫(yī)藥治療四個(gè)方面總結(jié)了KOA 近年來(lái)有關(guān)治療的最新進(jìn)展，為進(jìn)一步研究了解膝骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)疼痛的病理生理機(jī)制及治療方法提供一定的參考價(jià)值。