3D 打印定制式義齒注冊(cè)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)*

李耀華 丁金聚 塔 娜 仉 琪

3D 打印又稱(chēng)增材制造(Additive Manufactur ing，AM)，作為一種新興技術(shù)，在口腔、骨科等多個(gè)領(lǐng)域已從研究階段向臨床應(yīng)用階段快速發(fā)展[1,2]。在口腔領(lǐng)域，已廣泛應(yīng)用于制作定制式義齒，如金屬冠橋、可摘局部義齒金屬支架、樁核等[3]。定制式義齒傳統(tǒng)工序在取模、翻制等過(guò)程中易產(chǎn)生誤差，鑄造時(shí)易產(chǎn)生粘沙、縮孔、裂紋、冷隔等缺陷[4,5]。3D 打印技術(shù)由于其數(shù)字化、精準(zhǔn)化、個(gè)性化等特點(diǎn)，替代大量人工加工環(huán)節(jié)，降低誤差累積，有助于克服傳統(tǒng)工藝的不足。

但是，3D 打印技術(shù)的研究尚處于起步階段，如何對(duì)3D 打印定制式義齒上市前的安全有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)已成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展亟需解決的問(wèn)題之一。本文基于當(dāng)前研究情況和認(rèn)知，將從3D 打印定制式義齒的原材料質(zhì)量控制、加工工藝研究、成品性能研究、生物相容性評(píng)價(jià)、臨床評(píng)價(jià)等注冊(cè)技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)進(jìn)行分析探討，以期為研究人員及下一步審評(píng)監(jiān)管政策制定提供參考。

1. 原材料質(zhì)量控制

作為一種新型生產(chǎn)工藝，3D 打印技術(shù)對(duì)生產(chǎn)原料的要求極其嚴(yán)格。原材料必須適用于3D 打印工藝，滿足與打印制造設(shè)備相匹配的參數(shù)。3D 打印要求金屬粉末原料應(yīng)具備純度高、球形度好、粒徑分布合理可控、氧氮含量低、有良好流動(dòng)性等特點(diǎn)[6]。目前3D 打印定制式義齒常見(jiàn)的金屬原材料有鈷鉻合金和鈦合金粉末，金屬粉末的特性和成形工藝參數(shù)對(duì)成形效果有很大影響。金屬粉末的關(guān)鍵性能指標(biāo)主要包括化學(xué)成分、球形度、粒度及分布、粉末流動(dòng)性等。除了考察金屬粉末的特性外，還應(yīng)檢測(cè)3D 打印金屬試樣的關(guān)鍵性能指標(biāo)，如密度、表面粗糙度、耐腐蝕性、抗晦暗、線脹系數(shù)、拉伸性能、彎曲性能、翹曲變形、夾雜物和孔隙率等。原材料應(yīng)取得醫(yī)療器械注冊(cè)證，應(yīng)提供檢測(cè)報(bào)告證明其關(guān)鍵性能指標(biāo)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)審查指導(dǎo)原則的要求，應(yīng)提供生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告證明其生物相容性可接受。麥?zhǔn)缯鋄7]研究發(fā)現(xiàn)粉末反復(fù)使用夾雜飛濺顆粒,會(huì)降低成型件拉伸性能。對(duì)于3D打印金屬原材料的重復(fù)循環(huán)使用，應(yīng)開(kāi)展金屬原材料重復(fù)使用打印件力學(xué)性能影響的研究，根據(jù)驗(yàn)證情況合理確定原材料重復(fù)使用次數(shù)。

2. 加工工藝研究

現(xiàn)有的3D 打印技術(shù)主要有：電子束熔化成型(EBM)、選擇性激光熔化成型(SLM)、選擇性激光燒結(jié)(SLS)、直接金屬激光燒結(jié)(DMLS)、熔融層積成型(FDM)、激光熔敷技術(shù)(LENS)、立體平板印刷技術(shù)(SLA)、三維噴印(3DP)、DLP 激光成型技術(shù)、UV 紫外線成型技術(shù)、LOM 分層實(shí)體制造技術(shù)等[2]。目前3D 打印定制式義齒應(yīng)用最廣的是選擇性激光熔化成型(Selective Laser Melting，SLM)技術(shù)[8]。SLM 技術(shù)基于離散- 疊加成形原理，在惰性氣體保護(hù)的環(huán)境下，采用激光作為熱源，按照系統(tǒng)設(shè)計(jì)所生成的掃描路徑控制激光束照射到預(yù)先鋪好的粉末材料上，以實(shí)現(xiàn)快速熔化成型，接著平臺(tái)下移，再次鋪粉熔化，循環(huán)往復(fù)，直至整體成型。

傳統(tǒng)工藝流程一般為：首先醫(yī)生選用口腔印模材料在患者口內(nèi)取模；然后用口內(nèi)模型，進(jìn)行石膏倒模；義齒加工企業(yè)拿到石膏模型后，制作出蠟型，隨后進(jìn)行翻模鑄造；鑄造完成后，再進(jìn)行噴砂、拋光、上瓷，完成樣品[9]。

3D 打印定制式義齒制作流程一般為：首先醫(yī)生運(yùn)用口內(nèi)掃描儀對(duì)患者口腔進(jìn)行掃描，或企業(yè)收到石膏模型后對(duì)模型進(jìn)行掃描，獲得牙齒表面三維圖像；在軟件上對(duì)三維圖像模型進(jìn)行義齒設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)完成經(jīng)醫(yī)生確認(rèn)后，發(fā)送數(shù)據(jù)到3D 打印機(jī)進(jìn)行三維打??；打印完成后進(jìn)行熱處理、噴砂、上瓷，完成樣品。

2.1 口內(nèi)掃描及圖像處理 每個(gè)患者的口腔結(jié)構(gòu)均不相同，首先需要關(guān)注患者的口內(nèi)掃描數(shù)據(jù)[10]，保證數(shù)據(jù)模型為正常的咬合匹配關(guān)系，以防止應(yīng)力集中，避免產(chǎn)生裂縫、松動(dòng)等現(xiàn)象?；颊哂跋駭?shù)據(jù)采集是3D 打印技術(shù)的輸入文件，在體系和檢驗(yàn)檢測(cè)中屬于制造商不可控制部分，但成品的適合性與其密切相關(guān)，制造商應(yīng)對(duì)此做出要求，以保證輸入的準(zhǔn)確性。

產(chǎn)品設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)是接收數(shù)據(jù)后，對(duì)預(yù)制造產(chǎn)品進(jìn)行軟件和工序上的設(shè)計(jì)，是整個(gè)工藝的重要環(huán)節(jié)。軟件的兼容性、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換的正確性和完整性對(duì)此均有影響。

2.2 SLM 成形工藝研究 3D 打印設(shè)備的可靠性和參數(shù)設(shè)置直接關(guān)系成品的質(zhì)量，復(fù)雜的控制軟件和眾多的參數(shù)是保證目標(biāo)產(chǎn)品性能需求的關(guān)鍵。以SLM 技術(shù)為例，主要包括激光功率、掃描速度、掃描間距、鋪粉厚度等關(guān)鍵因素。目前，多名學(xué)者運(yùn)用鈷鉻合金粉末、鈦合金粉末進(jìn)行了SLM 成形工藝研究。據(jù)統(tǒng)計(jì)，多數(shù)情況下激光功率(P)在100- 200W 之間，掃描速度(v)在400- 600mm/ s 之間，掃描間距(d)在0.06- 0.08mm 之間，鋪粉厚度(h)在0.02- 0.04mm 之間。不同3D 打印設(shè)備的激光功率不同，則掃描速度、掃描間距、鋪粉厚度都將隨之調(diào)整，以期達(dá)到一個(gè)恰當(dāng)?shù)捏w能量密度。最佳工藝參數(shù)的確定與所用原材料的種類(lèi)和特性、3D 打印設(shè)備、目標(biāo)產(chǎn)品的性能需求均相關(guān)。張升[11]研究發(fā)現(xiàn)平均粒徑70μm 左右的Ti6A14V 合金粉末，其成形窗口小，粉末完全熔化所需激光功率閾值為80W，當(dāng)激光掃描速度超過(guò)300mm/ s 時(shí)，部分較大的粉末顆粒便不能完全熔化，確定最優(yōu)工藝參數(shù)為(P=126W，v=300mm/ s，d=0.06mm，h=0.035mm)；平均粒徑為20μm 左右的Co- Cr 合金具有較寬的成形工藝窗口，激光功率在80- 120W，掃描速度在300- 500mm/ s 的范圍內(nèi)，任意激光功率和掃描速度匹配都可以成形出質(zhì)量良好的熔覆道，其最適掃描間距為0.04mm。由此可見(jiàn)，制造商應(yīng)針對(duì)原材料、設(shè)備進(jìn)行研究，以得到最佳工藝參數(shù)。

2.3 3D 打印后處理工藝 3D 打印定制式義齒的后處理工藝一般包含熱處理、打磨、噴砂等。許建波等[12]研究發(fā)現(xiàn)熱處理能提高鈷鉻合金試樣的強(qiáng)度和耐腐蝕性，但韌性有所降低。張格[13]研究對(duì)比鈷鉻合金熱處理前后的拉伸性能，延伸率提高了約20%。張升[11]研究發(fā)現(xiàn)SLM 成形的Co- Cr 合金烤瓷熔覆修復(fù)體表面經(jīng)打磨+ 噴砂處理后其金瓷結(jié)合強(qiáng)度(49.23MPa)明顯高于只打磨(40.27MPa)或只噴砂(39.47MPa)的表面處理方式，主要是因?yàn)楸砻娼?jīng)打磨+ 噴砂處理后，一方面減少了氣孔等缺陷的產(chǎn)生，另一方面仍然保留了SLM 制件的表面特征，從而為增強(qiáng)金瓷結(jié)合力提供了很好的機(jī)械鎖合力。喻茜茜[14]研究發(fā)現(xiàn)不同顆粒和不同壓強(qiáng)對(duì)SLM鈷鉻合金剪切強(qiáng)度的大小有交互作用，在0.4MPa、100μm 的Al2O3顆粒噴砂后，金瓷結(jié)合強(qiáng)度最大。制造商應(yīng)對(duì)后處理工藝的選擇和參數(shù)設(shè)置進(jìn)行驗(yàn)證。

3. 成品性能研究

3D 打印定制式義齒除了滿足義齒的一般性能要求外，還應(yīng)關(guān)注與終產(chǎn)品同批生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)樣品的硬度、耐腐蝕性、抗晦暗、夾雜物和孔隙率等性能的檢測(cè)和評(píng)價(jià)，以確保終產(chǎn)品的安全有效性。于海等[15]研究發(fā)現(xiàn)純鈦卡環(huán)斷裂循環(huán)次數(shù)SLM 組大于傳統(tǒng)鑄造組(P＜0.05)，SLM 技術(shù)制作的卡環(huán)相比傳統(tǒng)失蠟鑄造法制作的卡環(huán)具有更為優(yōu)異的抗疲勞性。陳克南[16]研究發(fā)現(xiàn)純鈦全冠SLM 組邊緣間隙小于鑄造組，SLM 純鈦單冠的邊緣適合性?xún)?yōu)于鑄造組，SLM 純鈦與Noritake Ti22 瓷粉的金瓷結(jié)合強(qiáng)度(35.19±2.77MPa)與鑄造純鈦無(wú)明顯差別(36.73±1.40MPa)。

張升[12]研究發(fā)現(xiàn)SLM 成形的Co- Cr 合金室溫拉伸性能表現(xiàn)出了各向異性，水平方向上的屈服強(qiáng)度為1142MPa，抗拉強(qiáng)度為1465MPa，延伸率為7.6%；而垂直方向上屈服強(qiáng)度為1002MPa，抗拉強(qiáng)度為1428MPa，延伸率為10.5%。Chen 等[17]采用SLM 技術(shù)制備Ti6Al4V 塊體樣品，結(jié)果表明SLM 鈦合金板在Y 平面和Z 平面具有最好的耐生物腐蝕性，優(yōu)于X 平面樣品，也優(yōu)于商業(yè)軋制鈦合金板。因此，3D 打印產(chǎn)品的一大特性是其性能的各向異性，尤其是其力學(xué)性能，制造過(guò)程中不同的取向可能影響材料的力學(xué)性能，因此在設(shè)計(jì)以及驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)予以充分研究。

4. 生物相容性評(píng)價(jià)

應(yīng)參照YY/ T 0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1 單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》、GB/ T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1 部分風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》，開(kāi)展定制式義齒產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)，必要時(shí)結(jié)合產(chǎn)品與人體接觸的性質(zhì)、時(shí)間進(jìn)行相應(yīng)的生物學(xué)試驗(yàn)。對(duì)于傳統(tǒng)工藝的定制式義齒，主要原材料具備醫(yī)療器械注冊(cè)證，原材料已經(jīng)評(píng)價(jià)其生物相容性可接受，則義齒成品一般可以豁免生物學(xué)試驗(yàn)。目前3D 打印工藝研究還處于臨床應(yīng)用起步階段，原材料和產(chǎn)品生物學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)較少，其生物相容性評(píng)價(jià)中影響因素應(yīng)結(jié)合原材料研究數(shù)據(jù)、加工工藝可能引入的風(fēng)險(xiǎn)以及臨床應(yīng)用情況進(jìn)行綜合考量。

現(xiàn)已有研究發(fā)現(xiàn)，3D 打印的鎳鉻、鈷鉻、鈦合金試件及鑄造鎳鉻、鈷鉻、純鈦金屬試件，與陰性對(duì)照組相比都無(wú)明顯細(xì)胞毒性，均在臨床應(yīng)用的允許范圍內(nèi)，符合牙科金屬材料體外細(xì)胞毒性要求[18]。選取Ti- 6Al- 4V、Ti- 6Al- 7Nb 兩種不同的鈦合金作為鑄造原材料，以3D 打印技術(shù)鑄造出同樣規(guī)格的三種實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)片。三組細(xì)胞的生長(zhǎng)狀態(tài)均良好，實(shí)驗(yàn)組與空白對(duì)照組相比，細(xì)胞形態(tài)無(wú)顯著區(qū)別[19]。SLM 打印鈷鉻、鈦合金試件及鑄造鈷鉻、純鈦試件細(xì)胞毒性評(píng)分均為1。各組金屬試件植入SD 大鼠體內(nèi)后，均引起組織輕度炎癥反應(yīng)，纖維膜厚度增加，但打印與鑄造試件間無(wú)顯著性差異[20]。3D 打印鈷鉻合金對(duì)小鼠成纖維細(xì)胞L929 的生物相容性?xún)?yōu)于進(jìn)口鑄造鈷鉻合金和國(guó)產(chǎn)鑄造鈷鉻合金[21]。Tan 等[22]通過(guò)SLM 和EBM 方法制造Ti6Al4V 支架，通過(guò)體外和體內(nèi)研究評(píng)價(jià)其生物相容性，提出金屬3D 打印在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有極高的潛力。Yang 等[23]通過(guò)激光束熔化3D 打印技術(shù)制造3 種孔徑的多孔Ti6Al4V 植入物模型，結(jié)果表明樣品在細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和黏附方面表現(xiàn)出很好的生物相容性。

5. 臨床評(píng)價(jià)

傳統(tǒng)的定制式義齒已納入了免于臨床試驗(yàn)?zāi)夸?，?D 打印定制式義齒在原材料、生產(chǎn)工藝上與傳統(tǒng)義齒相比有著顯著差異，應(yīng)針對(duì)差異性進(jìn)行研究，以證明其差異性不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響。同時(shí)，可按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，考慮同類(lèi)產(chǎn)品使用后的不良事件監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等方面來(lái)評(píng)價(jià)臨床使用風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)已有研究發(fā)現(xiàn)，SLM 鈷鉻合金烤瓷冠與常規(guī)鈷鉻合金烤瓷冠修復(fù)后3 個(gè)月，兩組在牙周指標(biāo)和炎癥因子方面較修復(fù)前無(wú)明顯變化，修復(fù)后6 個(gè)月，常規(guī)鈷鉻合金烤瓷冠白細(xì)胞介素10 較修復(fù)前顯著增加，認(rèn)為SLM 鈷鉻合金烤瓷冠較常規(guī)鈷鉻合金烤瓷冠對(duì)牙周組織影響更小[24]。在模擬含氟口腔環(huán)境中，SLM 技術(shù)制作的鈷鉻合金與傳統(tǒng)鑄造方式加工的鈷鉻合金具有相似的耐腐蝕性能，能夠滿足臨床要求[25,26]。電化學(xué)腐蝕結(jié)果顯示在溫度為37℃，pH 值為6.8 的人工唾液中，SLM 成形的CoCrMoW 合金耐腐蝕性能優(yōu)于鑄造件[27]。

6. 當(dāng)前存在的問(wèn)題與展望

目前，3D 打印定制式義齒的制備方面獲得了較大的研究進(jìn)展與成就。然而，這項(xiàng)技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域還處于起步階段，要實(shí)現(xiàn)這項(xiàng)技術(shù)在臨床上的大規(guī)模應(yīng)用還存在諸多挑戰(zhàn)。原材料、信息和控制技術(shù)的條件限制是3D 打印發(fā)展的難點(diǎn)。而現(xiàn)在適合制作義齒的一些金屬、高分子和陶瓷材料不能處理成適合3D 打印的理想顆粒大?。蝗绾吻宄紫吨袣埩舴勰?，是否會(huì)有殘留毒性有待研究[28]；3D打印所需要的配套軟件還需進(jìn)一步優(yōu)化。再者，3D打印設(shè)備昂貴、打印材料來(lái)源單一、日常維護(hù)費(fèi)用高，這都限制了3D 打印產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展與推廣。

但3D 打印作為一項(xiàng)具有開(kāi)創(chuàng)性意義的新興技術(shù)，其在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用的發(fā)展前景是毋庸置疑的，并得到了各國(guó)的高度重視[29]。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織增材制造技術(shù)委員會(huì)(ISO/ TC261)和美國(guó)材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)(ASTM F42)致力于增材制造標(biāo)準(zhǔn)化研究。2017年12 月5 日，美國(guó)FDA 正式發(fā)布的Technical Considerations Additive For Manufactured Devices(FDA 指南草案- 增材制造醫(yī)療器械的技術(shù)考量)，詳細(xì)地說(shuō)明了應(yīng)用3D 打印技術(shù)制造醫(yī)療器械應(yīng)該考慮到的風(fēng)險(xiǎn)和要求。2017 年12 月，中國(guó)食品藥品檢定研究院成立醫(yī)用增材制造標(biāo)準(zhǔn)工作組，展開(kāi)對(duì)醫(yī)用增材制造技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化研究和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定計(jì)劃。

總的來(lái)說(shuō)，3D 打印技術(shù)相關(guān)的法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)正在研究制定的過(guò)程中，有待進(jìn)一步完善。本文旨在通過(guò)3D 打印定制式義齒技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)的研究，為下一步繼續(xù)深入探索細(xì)化各環(huán)節(jié)的要求提供參考，以期為相關(guān)人員提供建議和啟示。