不同全腦放療時(shí)機(jī)對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床療效與預(yù)后的影響

朱錦賢 陳端仲 葉碧翠

(廣西梧州市紅十字會醫(yī)院腫瘤放療科，梧州市 543002，電子郵箱：vouw9450@sina.com)

非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者存活率極低，在不接受治療的情況下一般只能存活1個月左右[1]。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，全腦放療極大程度地延長了非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期，因而其已成為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[2]。但全腦放療對腦部有一定的損傷，不僅會產(chǎn)生毒性作用，還會影響大腦的認(rèn)知功能，而不同全腦放療的時(shí)機(jī)選擇會不同程度地影響患者預(yù)后[3-4]。因此，選擇合適的時(shí)機(jī)進(jìn)行全腦放療對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療至關(guān)重要。本研究探討不同全腦放療時(shí)間對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效與預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2009年2月至2015年6月我院診治的84例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》[5]中非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)頭顱CT、MRI、病理確診為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移；(3)均于我院行非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移全腦放療；(4)首次出現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移，無前期放療病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無法耐受相關(guān)治療而中途終止治療的患者；(2)依從性較差，無法配合隨訪工作者。其中男性47例，女性37例，年齡38～73(66.23±8.35)歲。將實(shí)施化療、靶向治療2周內(nèi)進(jìn)行全腦放療的56例患者作為早放療組，將于化療、靶向治療結(jié)束或?qū)嵤?周后進(jìn)行全腦放療的28例患者作為晚放療組。兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、既往史、病理類型、確診時(shí)的臨床分期、腦轉(zhuǎn)移病灶、卡氏體力狀況(Karnofsky performance status，KPS)評分及一般體力狀態(tài)(performance status，PS)評分等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 早放療組與晚放療組的一般資料比較

1.2 治療方案 參照《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》[5]中化療、靶向治療及全腦放療的標(biāo)準(zhǔn)?；煼桨赴▎嗡幣嗝狼蚺嗝狼?lián)合鉑類藥物，靶向治療包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒖诉蛱婺岬?。

1.3 全腦放療方法 采用瓦里安23EX直線加速器(上海西門子醫(yī)療器械有限公司)進(jìn)行三維適形放療，采用Sensation Open CT模擬定位機(jī)(飛利浦醫(yī)療蘇州有限公司，型號：Brilliance 16)進(jìn)行模擬定位，采用瓦里安Eclipse計(jì)劃系統(tǒng)制定腫瘤放療計(jì)劃，根據(jù)CT影像學(xué)勾畫放療臨床靶區(qū)，采用6～10 MV X射線進(jìn)行放療，常規(guī)放療劑量為40 Gy/4 周或加速分割放療劑量為30 Gy/2 周。

1.4 評價(jià)指標(biāo) 比較早放療組與晚放療組的臨床療效、預(yù)后及不良反應(yīng)發(fā)生情況。(1)臨床療效評價(jià)參照文獻(xiàn)[5]：靶病灶全部消失，所有淋巴結(jié)直徑病理評估<10 mm為完全緩解；靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%為部分緩解；靶病灶減小程度介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間為疾病穩(wěn)定；靶病灶直徑之和增加至少20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展?？陀^緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總病例數(shù)×100%；疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定) 例數(shù)/總病例數(shù)×100%。(2)預(yù)后生存指標(biāo)包括總生存和無進(jìn)展生存，其中總生存指確診腦轉(zhuǎn)移到任何原因的死亡，無進(jìn)展生存指確診腦轉(zhuǎn)移到疾病進(jìn)展或死亡。(3)不良反應(yīng)判斷參照文獻(xiàn)[6]，包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐及疲勞等。其中1級表示輕微的不良反應(yīng)，2級表示中等程度的不良反應(yīng)，3級表示嚴(yán)重程度的不良反應(yīng)，4級表示致死及致殘性的不良反應(yīng)。

1.5 隨訪 根據(jù)病案信息對患者進(jìn)行隨訪，主要隨訪終點(diǎn)事件為出現(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移病灶和(或)顱外轉(zhuǎn)移病灶及肺癌相關(guān)死亡，次要事件為全因死亡。隨訪時(shí)間為24個月，隨訪截至2017年6月。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0和GraphPad Prism 7.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較t檢驗(yàn)。以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較采用log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 早放療組的臨床療效優(yōu)于晚放療組(z=2.440，P=0.015)。其中早放療組的客觀緩解率為76.79%(43/56)，高于晚放療組的50.00%(14/28)，(χ2=6.140，P=0.013)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組總生存率比較 早放療組患者的總生存率高于晚放療組(HR=0.450，95%CI：0.219～0.966，P=0.021)，見圖1。

圖1 早放療組與晚放療組總生存率比較

2.3 兩組無進(jìn)展生存率比較 早放療組患者的無進(jìn)展生存率高于晚放療組(HR=0.437,95%CI：0.224～0.854，P=0.005)，見圖2。

圖2 早放療組與晚放療組的無進(jìn)展生存率比較

2.4 兩組全腦放療后新發(fā)腦轉(zhuǎn)移率比較 早放療組和晚放療組全腦放療后24個月內(nèi)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移率分別為28.6%和53.5%，早放療組患者新發(fā)腦轉(zhuǎn)移率低于晚放療組(HR=0.413，95%CI：0.188～0.905，P=0.010)，見圖3。

圖3 早放療組與晚放療組全腦放療后新發(fā)腦轉(zhuǎn)移率比較

2.5 早放療組與晚放療組的不良反應(yīng)等級比較 兩組患者均出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐及疲勞等不良反應(yīng)，兩組上述不良反應(yīng)等級比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

表3 早放療組與晚放療組的不良反應(yīng)等級比較

3 討 論

對于非小細(xì)胞肺癌患者而言，腦轉(zhuǎn)移標(biāo)志著疾病已經(jīng)進(jìn)展到晚期，為延長壽命，除需要及時(shí)行全身化療及靶向治療外，還需積極采用全腦放療進(jìn)行干預(yù)[7]。但由于全腦放療對大腦有一定毒性(尤其是海馬神經(jīng)干細(xì)胞，其對射線極其敏感)，常導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能認(rèn)知障礙[8]。因此，有學(xué)者提倡推遲全腦放療的治療時(shí)間，先進(jìn)行全身化療及靶向治療[9-11]。然而，關(guān)于延遲全腦放療是否會影響患者的生存和預(yù)后，以及如何選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)進(jìn)行全腦放療，目前臨床上尚無統(tǒng)一定論。

本研究結(jié)果顯示，早放療組的臨床療效優(yōu)于晚放療組，其中客觀緩解率高于晚放療組(均P<0.05)，提示提早實(shí)施全腦放療，能提高非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效。分析其原因可能為：在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者實(shí)施全身治療中，以一線藥物酪氨酸激酶抑制劑為代表的靶向藥物能很好地透過血腦屏障，進(jìn)入顱內(nèi)，發(fā)揮有效的抗腫瘤作用[12]，同時(shí)加上全腦放療，二者可以發(fā)揮的協(xié)同作用，有效地殺滅腫瘤細(xì)胞[13]，抑制腫瘤血管形成，阻礙顱內(nèi)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[14]，從而控制疾病進(jìn)展。因此，早期實(shí)施全腦放療，能有效地提高非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效，控制疾病進(jìn)展。

本研究中，早放療組患者的總生存率和無進(jìn)展生存率均高于晚放療組，新發(fā)腦轉(zhuǎn)移率低于晚放療組(均P<0.05)，且兩組患者中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐及疲勞等不良反應(yīng)嚴(yán)重程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，提示早期實(shí)施全腦放療，能改善非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，且安全性高。劉桂梅等[15]研究顯示，早期全腦放療是影響非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者總生存率的獨(dú)立因素。Soon等[16]研究發(fā)現(xiàn)，及早實(shí)施腦部放療聯(lián)合全身治療較單獨(dú)實(shí)施全身化療或使用酪氨酸激酶抑制劑更能提高非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的總生存率。研究表明，早期全身治療聯(lián)合全腦放療能提高非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存率，與本研究結(jié)果相似[17-18]。還有研究發(fā)現(xiàn)，早期實(shí)施全腦放療能減少非小細(xì)胞肺癌患者顱內(nèi)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶，較好地控制病灶顱內(nèi)轉(zhuǎn)移[19]，減少癌組織對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，有效地保護(hù)各級生命中樞[20]，從而提高患者的總生存率和無進(jìn)展生存率。

綜上所述，早期實(shí)施全腦放療能提高非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床療效，控制疾病進(jìn)展，改善預(yù)后。