超級(jí)細(xì)菌之二三問(wèn)

文/徐 靜（江蘇海洋大學(xué)江蘇省海洋生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）

一、什么是超級(jí)細(xì)菌

超級(jí)細(xì)菌并不是一種細(xì)菌，而是一類細(xì)菌，這類細(xì)菌對(duì)目前臨床使用的抗生素全部或幾乎全部具有耐藥性，它的準(zhǔn)確稱呼應(yīng)該是“多重耐藥性細(xì)菌”。2017 年2 月27日，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布了一份列有12 種“超級(jí)細(xì)菌”的清單，專家根據(jù)細(xì)菌耐藥性強(qiáng)弱、細(xì)菌傳播難易程度和對(duì)新型抗生素的迫切性等將清單分為三級(jí)。

第一級(jí)是極為重要，共3 種，分別是鮑曼不動(dòng)桿菌、綠膿桿菌、腸桿菌。它們常常引起非常嚴(yán)重而且致命的感染，例如血液感染和肺炎。

第二級(jí)是十分重要，共6 種，主要包括金黃色葡萄球菌、沙門(mén)氏菌和淋病奈瑟菌等。它們均易在衛(wèi)生習(xí)慣較差的人群中傳播，一旦感染后沒(méi)有特別有效的治療方法，導(dǎo)致防治成本提高。

第三級(jí)是中等重要，共3 種，分別是肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和志賀氏菌。它們是由于對(duì)現(xiàn)有抗生素的耐藥性不斷增加而被列入的。

二、超級(jí)細(xì)菌有什么危害

1928 年，英國(guó)科學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)了第一種抗生素——青霉素，人類開(kāi)啟了用抗生素治療細(xì)菌感染的時(shí)代，由細(xì)菌引發(fā)的疾病不再是人類的致命威脅。然而任何抗生素的使用都會(huì)引起細(xì)菌的抗生素耐藥性，隨著越來(lái)越多的抗生素被開(kāi)發(fā)使用，細(xì)菌的耐藥現(xiàn)象也日漸嚴(yán)重。

20 世紀(jì)60 年代，全世界每年死于感染疾病的人數(shù)約為700 萬(wàn)人，到21 世紀(jì)初則上升到2000 萬(wàn)人，其中死于敗血癥的人數(shù)增加了89%，大部分是超級(jí)細(xì)菌造成的。在發(fā)達(dá)國(guó)家，有5%～10%的住院病人發(fā)生過(guò)一次或者多次感染，美國(guó)每年發(fā)生的院內(nèi)感染約200 萬(wàn)例，死亡9 萬(wàn)人，經(jīng)濟(jì)損失達(dá)45 億美元。在發(fā)展中國(guó)家，院內(nèi)感染比發(fā)達(dá)國(guó)家高2～20 倍。中國(guó)的院內(nèi)感染發(fā)生率在6%左右（還不包含漏報(bào)的），致死率尚不清楚，主要為下呼吸道感染、泌尿道感染和手術(shù)傷口感染等。

三、超級(jí)細(xì)菌如何產(chǎn)生

超級(jí)細(xì)菌并不是突然出現(xiàn)的，而是在漫長(zhǎng)的歷史中累積和演化而來(lái)的。耐藥基因是超級(jí)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的根本原因，而耐藥基因的來(lái)源有兩種，一種是自身基因突變，另一種是從環(huán)境中獲得。

細(xì)菌的生命周期很短暫，但增殖能力卻很強(qiáng)大，1 個(gè)細(xì)菌在10 個(gè)小時(shí)左右即可增殖到108 個(gè)左右。自然情況下，平均每106～109 個(gè)細(xì)菌會(huì)出現(xiàn)一個(gè)突變細(xì)菌，但抗生素的使用給細(xì)菌帶來(lái)了很大的選擇壓力，大部分對(duì)抗生素敏感的菌株被殺死，只有極少數(shù)具有耐藥性的菌株存活下來(lái)。這種殘酷的生存壓力誘導(dǎo)細(xì)菌喚醒了原本不表達(dá)的耐藥基因，表達(dá)出的耐藥蛋白破壞抗生素的結(jié)構(gòu)或修飾抗生素的作用位點(diǎn)，如此形成了對(duì)某種抗生素的耐藥性。

另外，耐藥基因一旦出現(xiàn)，就會(huì)隨著微生物種群在環(huán)境中擴(kuò)散?？股貢?huì)誘導(dǎo)細(xì)菌形成感受態(tài)，這種敏感的狀態(tài)更易從外界獲得各類耐藥基因。某種細(xì)菌可能一開(kāi)始并不具有對(duì)A 類抗生素的耐藥性，但從別的細(xì)菌那里后天獲得了A 類耐藥基因。如果帶有A 類耐藥基因的細(xì)菌又有其他的耐藥基因，并逐步對(duì)幾乎所有藥物耐藥，就成為了超級(jí)細(xì)菌。

四、如何應(yīng)對(duì)超級(jí)細(xì)菌

1.加速新藥研發(fā)

抗生素自1928 年被發(fā)現(xiàn)后一直是臨床抗感染治療的主要藥物，在接下來(lái)的20 世紀(jì)40～70 年代抗生素獲得巨大成功，使得人們降低了對(duì)抗菌藥物研發(fā)的重視和投入。尤其在近40 年，全球的相關(guān)藥物研發(fā)放緩，很多大型制藥企業(yè)放棄研發(fā)新型抗生素，最近一個(gè)被批準(zhǔn)上市的新抗生素是在1984 年發(fā)現(xiàn)的，新化學(xué)骨架和新靶點(diǎn)藥物推出極少，導(dǎo)致老藥多年被不斷重復(fù)使用和濫用，藥效降低，耐藥增強(qiáng)。

面對(duì)全球耐藥菌無(wú)藥可用的窘態(tài)，發(fā)達(dá)國(guó)家紛紛推出特殊國(guó)策來(lái)支持抗生素新藥的研發(fā)。其中最著名的就是CARB-X（Combating Antibiotic Resistant Bacteria Accelerator，助力戰(zhàn)勝耐藥細(xì)菌計(jì)劃），于 2016 年 7 月 28 日在美國(guó)波士頓大學(xué)設(shè)立，它宣布將在5 年內(nèi)募集并投資4.55 億美元，以促進(jìn)抗生素的研發(fā)和耐藥菌的試驗(yàn)診斷。先期投資的2400 萬(wàn)美元已分別給予了11 家生物科技公司，這11 個(gè)獲得CARB-X 資助的項(xiàng)目中，有3 個(gè)致力于研發(fā)潛在的新型抗生素，有4 個(gè)在探索殺菌的靶位及新途徑。

2.科學(xué)使用抗生素

人們希望通過(guò)開(kāi)發(fā)新的抗生素來(lái)解決耐藥問(wèn)題，如果一種抗生素出現(xiàn)了耐藥菌就研發(fā)另一種新的抗生素，這是對(duì)付耐藥菌最理想的方法。但現(xiàn)實(shí)情況是開(kāi)發(fā)一種新的抗生素一般需要8～10 年，而產(chǎn)生耐藥菌只需要2～3 年，造成抗生素的研制速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上細(xì)菌耐藥的腳步，僅僅靠新藥研發(fā)還不足以應(yīng)對(duì)抗生素耐藥性。

抗生素耐藥性是一場(chǎng)國(guó)際性的公共衛(wèi)生危機(jī)。即使謹(jǐn)慎使用抗生素，細(xì)菌也會(huì)產(chǎn)生耐藥性，而不合理地濫用抗生素則會(huì)加速這一進(jìn)程?？股氐臑E用在全球范圍內(nèi)都是一個(gè)大問(wèn)題。據(jù)美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生署（CDC）統(tǒng)計(jì)，發(fā)達(dá)國(guó)家每年約有50%的抗生素應(yīng)用并非臨床上必須使用，而發(fā)展中國(guó)家的抗生素濫用情況則更為嚴(yán)重。中國(guó)的抗生素用量約占全球用量的一半，其中48%為人用，52%被用于畜牧業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)，儼然成了“動(dòng)物保健品”，每年超過(guò)5 萬(wàn)噸抗生素被排放進(jìn)入土壤和水源。

因此必須科學(xué)使用抗生素，在畜牧業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中嚴(yán)格控制抗生素的使用，對(duì)從業(yè)人員進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的用藥指導(dǎo)和培訓(xùn)，而在醫(yī)療機(jī)構(gòu)要做到規(guī)范用藥、合理用藥，盡量縮短用藥時(shí)間。對(duì)于普通民眾則要從宣傳上增強(qiáng)抗生素的科學(xué)教育，糾正“抗生素是萬(wàn)能的”錯(cuò)誤認(rèn)知，幫助建立起“慎用抗生素”的健康理念。要牢記抗生素合理使用的四大原則：謹(jǐn)遵醫(yī)囑，按癥用藥；發(fā)熱不明，檢查先行；口服優(yōu)先，注射在后；慎用廣譜，避免耐藥。