早期聯(lián)合霧化吸入對(duì)胎糞吸入綜合征機(jī)械通氣患兒氧合功能及炎癥指標(biāo)的影響

吳雪紅 李淼 施學(xué)文 張建 陳繼良

胎糞吸入綜合征(MAS)患兒，在宮內(nèi)或產(chǎn)時(shí)吸入胎糞，發(fā)生氣道胎糞機(jī)械性阻塞、肺部化學(xué)性炎癥、觸發(fā)失控的炎癥反應(yīng)。常并發(fā)呼吸窘迫、肺不張、肺氣漏等危及生命[1]。如何解決因胎糞滯留阻塞氣道、炎癥反應(yīng)導(dǎo)致急性肺損傷是治療的重點(diǎn)。目前支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)療效肯定，但技術(shù)要求高、設(shè)備價(jià)格昂貴、基層醫(yī)院難以普及。本研究對(duì)常規(guī)機(jī)械通氣患兒，采取先NAC霧化吸入，拍背吸痰后，再聯(lián)合BUD霧化吸入的方法，探討其對(duì)患兒氧合功能及炎癥指標(biāo)的影響，旨在選擇適宜有效的方法，使MAS患兒病情迅速改善、縮短上機(jī)時(shí)間，降低患兒對(duì)更高級(jí)別呼吸支持的需求，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2016年1月-2019年3月我院NICU收治的MAS患兒50例，均符合第四版《實(shí)用新生兒學(xué)》MAS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，同時(shí)符合新生兒常頻機(jī)械通氣指征[1]。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)胎齡>37W、有宮內(nèi)窘迫或產(chǎn)時(shí)窒息。(2)氣管插管內(nèi)發(fā)現(xiàn)氣道內(nèi)存在粘稠胎糞和胎糞污染羊水(MSAF)。(3)生后不久出現(xiàn)青紫、呻吟、呼吸困難。(4)床旁胸片提示肺斑片影伴肺氣腫或節(jié)段性肺不張改變。(5)血?dú)馓崾緡?yán)重低氧伴高碳酸血癥、和/或酸中毒，需常頻機(jī)械通氣呼吸支持。(6)經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、家長(zhǎng)知曉本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重先天畸形(包括食管氣管瘺、先天性膈疝、復(fù)雜先天性心臟病等)。(2)消化道出血。(3)10分鐘 Apgar評(píng)分<3分。(4)需要使用高頻通氣、PS 治療、NO吸入者。(5)臨床資料不完整、中途轉(zhuǎn)院或放棄治療者。

二、方法

1 治療方法 兩組均接受相同的常規(guī)搶救措施。50例予常頻機(jī)械通氣A/C模式或SIMV-PSV模式，據(jù)血?dú)夥治?、病情變化，適當(dāng)調(diào)節(jié)呼吸機(jī)參數(shù)。聯(lián)合吸入組26例：接空氧混合儀調(diào)節(jié)與呼吸機(jī)FiO2一致的壓縮氣體,流速6～8L/min。NAC(ZAMBON S.p.A.公司生產(chǎn)，規(guī)格：3 mL/300 mg)1.5mL加生理鹽水1.5mL霧化吸入q8h；BUD(阿斯利康公司生產(chǎn)，規(guī)格：2 mL/1mg)1mL加生理鹽水2mL霧化吸入q8h,10min/次。撤機(jī)后繼續(xù)霧化吸入q12h，連用5～7d。常規(guī)組24例：和聯(lián)合吸入組等容積、相同治療頻率的生理鹽水霧化吸入。

2 操作方法 頭高健側(cè)臥位，不脫機(jī)狀況下，使用簡(jiǎn)易呼吸器接入呼吸機(jī)管路Y型管的進(jìn)氣回路端，再連接霧化吸入裝置。吸藥順序：先NAC霧化吸入，拍背吸痰之后，再予BUD霧化吸入。

三、安全監(jiān)測(cè)與觀察指標(biāo)

持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，觀察呼吸形態(tài)、自主呼吸頻率、TCSO2，呼吸機(jī)參數(shù)包括 MAP、吸入氧濃度(FiO2)，床旁動(dòng)態(tài)胸片、心臟彩超等；觀察指標(biāo)：兩組治療各時(shí)間點(diǎn)(0、2、8、16、24h)PaO2、PaCO2動(dòng)脈血?dú)?、?jì)算氧合指數(shù)(OI=FiO2×MAP×100/PaO2)變化；(0、24、72 h)各時(shí)間點(diǎn)PCT、IL-6、hs-CRP等炎癥指標(biāo)改變；其次觀察撤機(jī)時(shí)間、氧暴露時(shí)間、胸片炎癥吸收時(shí)間、并發(fā)癥、撤機(jī)后二次上機(jī)率及病程等。

四、檢測(cè)方法

檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)右上肢動(dòng)脈血?dú)夂脱装Y指標(biāo)。治療0 h、24 h、72h 抽取靜脈血2mL，離心10 min，取血清置于-4°C低溫保存?zhèn)溆谩２捎妹嘎?lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)檢測(cè)血清IL-6，電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清PCT水平，免疫比濁法檢測(cè)hs-CRP水平。測(cè)定過(guò)程嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書操作。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、臨床資料

兩組發(fā)病時(shí)間、Apgar評(píng)分、新生兒危重癥評(píng)分、羊水分度、性別、胎齡、出生體重等入院基本情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)具有可比性(見表1)。

二、氧合功能

兩組治療后8h PaO2、MAP指標(biāo)改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，8hPaCO2兩組比較差異明顯有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；16h、24h PaO2、PaCO2、MAP、OI值比較兩組差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

治療后16h與8h本組比較，聯(lián)合吸入組PaCO2明顯降低，t=-5.6711，P<0.001；而對(duì)照組PaCO2仍較高，t=-1.8972，P=0.0638。直到治療后24h與16h對(duì)照組PaCO2本組比較，t=-3.0548，P=0.0037。治療后8h聯(lián)合吸入組與對(duì)照組OI值比較t=-1.9614，P=0.0556，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但呼吸機(jī)參數(shù)PIP、MAP、FiO2、RR等較對(duì)照組需求條件下調(diào)。治療后16h(t=-3.5051，P=0.0010)、24h(t=-9.4278 ，P<0.001 )兩組OI比較差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后對(duì)照組16h與8h同組OI比較t=-0.8922，P=0.3767，直至24h對(duì)照組OI同組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

三、炎癥指標(biāo)

兩組治療后24h PCT(t= -2.3760，P=0.0215)、IL-6(t=-2.3011，P=0.0258 )炎癥指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；72h兩組PCT、IL-6、hs-CRP炎癥指標(biāo)下降明顯，差異顯著有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(見表3)。

四、臨床療效

兩組撤機(jī)時(shí)間、氧暴露時(shí)間、胸片炎癥吸收時(shí)間、病程明顯縮短，兩組比較差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；撤機(jī)后二次上機(jī)率、臨床肺氣漏、PPHN 等并發(fā)癥發(fā)生率減少，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表4)。

五、安全性觀察

少數(shù)患兒口腔真菌感染，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1 兩組MAS患兒治療前臨床資料評(píng)估

表2 兩組MAS患兒治療前后不同時(shí)間點(diǎn)氧合功能指標(biāo)動(dòng)態(tài)比較

表3 兩組MAS患兒治療前后不同時(shí)間點(diǎn)PCT、IL-16、hs-CRP動(dòng)態(tài)比較

表4 兩組MAS患兒治療效果及轉(zhuǎn)歸比較

討 論

胎糞滯留、感染時(shí)氣道黏膜腫脹、炎性分泌物阻塞，缺氧、失控的炎癥反應(yīng)損害肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞，內(nèi)源性PS合成減少、失活、消耗增加[2]，V/Q比例失衡、氧合障礙。僅常規(guī)抗感染治療很難在短時(shí)間內(nèi)及時(shí)有效清除病灶，本研究可較好的解決因胎糞滯留阻塞氣道、炎癥反應(yīng)導(dǎo)致急性肺損傷，改善通氣和換氣功能。

胎糞誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、TNF-α等大量炎癥因子，在吸入后12h～48h,甚至在3h內(nèi)就有細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的炎性改變。本研究顯示，兩組患兒治療前IL-6、PCT、hs-CRP炎癥指標(biāo)已出現(xiàn)早期異常增高現(xiàn)象，考慮存在胎兒免疫系統(tǒng)過(guò)度激活、釋放炎癥遞質(zhì)及細(xì)胞因子，宮內(nèi)已發(fā)生的胎糞吸入、感染、宮內(nèi)缺氧是誘發(fā)胎兒炎癥反應(yīng)綜合征(FIRS)的重要原因[3]。感染后4h血清PCT升高，6～8h達(dá)高峰并24h內(nèi)保持較高水平[4]，隨著時(shí)間推移，再灌注損傷易導(dǎo)致失控的肺部及全身炎癥反應(yīng)，所以建議發(fā)病6 h內(nèi)早期干預(yù)可減輕局部或全身炎癥反應(yīng)。研究結(jié)果顯示：聯(lián)合吸入組治療后24h檢測(cè)PCT、IL-6炎癥指標(biāo)改善，72h后病情逐漸改善、較對(duì)照組指標(biāo)明顯下降。同時(shí)提示PCT、IL-6、hs-CRP可反映全身炎癥反應(yīng)的活躍程度、與感染程度呈正相關(guān)，其結(jié)果可評(píng)估病情進(jìn)展、療效、預(yù)后。

目前超越說(shuō)明書吸入用藥現(xiàn)象嚴(yán)重，NAC是目前CFDA唯一獲批的霧化吸入祛痰藥，其作用機(jī)制為：降低痰液的黏滯性、溶解膿性痰；增加漿液分泌,提高纖毛運(yùn)動(dòng)速度和清除力；增加肺泡Ⅱ型細(xì)胞的分泌活性，內(nèi)源性PS增加、減輕肺損傷；破壞細(xì)菌生物被膜，協(xié)同抗菌作用。文獻(xiàn)報(bào)道，霧化吸入NAC能減少機(jī)械通氣患兒氣管導(dǎo)管內(nèi)細(xì)菌的粘附及生物被膜的生成，與抗生素有協(xié)同作用，可有效抑制銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等，降低VAP發(fā)生率[5]。近年來(lái)被證實(shí)具有較強(qiáng)的抗氧化應(yīng)激效應(yīng)，通過(guò)清除體內(nèi)活性氧自由基，增高總超氧化物歧化酶的活性，減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)細(xì)胞等作用[6-7]。且NAC能使血中抗感染相關(guān)抗體IgA、IgG、IgM 及C3 含量升高[8]。

BUD為吸入用糖皮質(zhì)激素，具有高效良好的抗炎作用、和肺組織靶向性[9]，可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)、減少抗體合成，降低組胺的釋放和活性，能促進(jìn)免疫蛋白和補(bǔ)體的合成分泌，抑制致炎因子TNF-α、IL-6 的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，從而提高機(jī)體的免疫系統(tǒng)平衡能力[10]?？深A(yù)防拔管后并發(fā)癥、減少呼吸窘迫發(fā)生及降低再插管率[11]。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。資料顯示治療后8h、16h、24h聯(lián)合吸入組 PaO2、PaCO2、OI值改善顯著。建議MAS患兒早期聯(lián)合霧化吸入，可有效清除胎糞及分泌物、抗炎，改善氧合,保證機(jī)械通氣的有效性。

滯留的粘稠胎糞及分泌物移動(dòng)性差、氣道管徑變小、呼吸作功增加，可因逐步移行到遠(yuǎn)端的各級(jí)氣道或肺泡，造成活瓣樣栓塞。氣道內(nèi)胎糞及炎性分泌物阻塞影響了BUD與肺泡接觸，療效降低。采用先NAC霧化吸入，拍背吸痰之后，立即再BUD霧化吸入的吸藥順序，使藥物以氣溶膠形式直接作用于病灶、溶解膿性痰、清除黏稠胎糞和分泌物作用，避免形成痰痂，有利于藥物充分沉積于氣道黏膜，增加藥物與各級(jí)氣道或肺泡的接觸面積、局部濃度、分布范圍，療效發(fā)揮更充分。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合吸入組撤機(jī)后因感染加重、氣道分泌物阻塞再插管二次上機(jī)率降低，與常規(guī)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該方法經(jīng)濟(jì)有效，值得推廣。

支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)成為治療熱點(diǎn)，但結(jié)合目前國(guó)內(nèi)基層醫(yī)療單位狀況，早期聯(lián)合霧化吸入方法可有效清除胎糞和分泌物、解除氣道阻塞，具有抗炎、抗氧化作用，可保證良好的通氣和換氣功能，療效顯著、提高搶救成功率，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。為基層適宜、有效的治療措施。MAS遠(yuǎn)期可能導(dǎo)致的氣道重塑及氣道高反應(yīng)性，該方法對(duì)遠(yuǎn)期嬰幼兒期喘息性疾病的影響、兒童期肺功能變化，值得進(jìn)一步探討。