膽固醇結(jié)晶栓塞綜合征的發(fā)病、診斷及防治研究進(jìn)展

張君，王為民

南寧市第二人民醫(yī)院/廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，南寧530021

膽固醇結(jié)晶栓塞綜合征(CES)是一種全身性疾病，由主動(dòng)脈及其主要分支到遠(yuǎn)端循環(huán)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊物質(zhì)如膽固醇結(jié)晶脫落引起，可導(dǎo)致多個(gè)器官的缺血性和炎性損害[1]。當(dāng)膽固醇結(jié)晶栓塞累及腎臟時(shí)被稱(chēng)為動(dòng)脈粥樣硬化性腎病(ARD)或膽固醇ARD。CES需與常見(jiàn)的動(dòng)脈栓塞綜合征相鑒別。研究[2]顯示，動(dòng)脈栓塞綜合征是由動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的血栓突然脫落導(dǎo)致遠(yuǎn)端器官的急性缺血和梗塞，而CES是較小的膽固醇結(jié)晶栓塞導(dǎo)致缺血和炎癥機(jī)制引起的漸進(jìn)性終末器官損害。近年來(lái)，由于診斷水平提高、動(dòng)脈粥樣硬化患者的預(yù)期壽命的增加以及侵入性血管手術(shù)數(shù)量的增加，對(duì)CES的診斷率亦明顯提高?，F(xiàn)將膽固醇結(jié)晶栓塞綜合征的發(fā)病、診斷及防治研究進(jìn)展綜述如下。

1 CES的發(fā)病情況

1.1 CES的發(fā)病率 不同研究對(duì)CES發(fā)病率的報(bào)道存在顯著差異。據(jù)研究[3，4]報(bào)道，臨床上CES發(fā)病率為0.09%～2.9%，而通過(guò)尸檢發(fā)現(xiàn)CES的發(fā)病率為0.31%～2.4%。但針對(duì)特定人群的研究發(fā)現(xiàn)CES發(fā)病率更高。對(duì)因行主動(dòng)脈手術(shù)或主動(dòng)脈造影術(shù)后死亡的老年患者尸檢研究[5]中發(fā)現(xiàn)，CES的發(fā)病率高達(dá)12%～77%。而對(duì)519例經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(TEE)確診有胸主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的患者隨訪3年以上發(fā)現(xiàn)，其患CES的比例僅為1%[4]。對(duì)1786例接受心臟導(dǎo)管介入治療患者的前瞻性、觀察性研究[6]中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后有1.4%的患者考慮有CES，其中有64%的患者合并有腎損傷，最終有0.8%的患者確診了CES。在一項(xiàng)對(duì)660例腹主動(dòng)脈瘤患者平均隨訪15個(gè)月的前瞻性研究[7]中發(fā)現(xiàn)，診斷為CES的患者占2.9%。在三項(xiàng)尸檢研究[4]中發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性CES的發(fā)生率為0.79%～3.4%，在老年患者中最為常見(jiàn)。但是在大多數(shù)情況下，部分CES患者可無(wú)臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致CES漏診率仍較高，確切的發(fā)病率可能比所報(bào)道的要高得多。Blankenship等[8]對(duì)60例急性心肌梗死患者行冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)，在手術(shù)中取心肌肌肉組織進(jìn)行活檢，發(fā)現(xiàn)其中7例患者肌肉組織(占12%)具有CES的病理學(xué)證據(jù)，但是只有1例患者存在明顯的臨床表現(xiàn)。一項(xiàng)對(duì)259例年齡超過(guò)60歲的老年急性腎損傷(AKI)患者行腎臟活檢的研究[9]中發(fā)現(xiàn)，7%的人合并患有ARD。

1.2 CES的發(fā)病機(jī)制 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊通常由血小板、纖維蛋白、壞死細(xì)胞碎片和膽固醇結(jié)晶組成[1]。研究[10]發(fā)現(xiàn)，血流動(dòng)力學(xué)變化、炎癥和斑塊內(nèi)出血均可導(dǎo)致斑塊破裂、斑塊的成分暴露，隨后脫落的膽固醇結(jié)晶隨血液循環(huán)至遠(yuǎn)端，會(huì)阻塞直徑為100～200 μm的小動(dòng)脈，這一過(guò)程可自發(fā)，也可由侵入性操作引起。起初膽固醇結(jié)晶栓塞會(huì)引起局部缺血性改變，但是隨后的炎癥反應(yīng)加劇，會(huì)導(dǎo)致永久性傷害。內(nèi)皮細(xì)胞損傷、補(bǔ)體激活、氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、白細(xì)胞聚集和白細(xì)胞酶釋放均被認(rèn)為是CES過(guò)程中導(dǎo)致終末器官損傷的原因[11]。研究[12]顯示，弓形動(dòng)脈、小葉間動(dòng)脈和腎小球毛細(xì)血管的機(jī)械性阻塞可能會(huì)減少局部血液灌注，進(jìn)而激活RAAS，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥和纖維化。因此，RAAS抑制劑可能對(duì)CES累及腎臟的患者獲益。膽固醇結(jié)晶會(huì)引起小動(dòng)脈周?chē)难装Y反應(yīng)，類(lèi)似于異物巨細(xì)胞反應(yīng)，因此膽固醇結(jié)晶被認(rèn)為是與危險(xiǎn)相關(guān)的分子模式。研究[13]顯示，膽固醇結(jié)晶可通過(guò)NLRP3炎性分子激活I(lǐng)L-1β途徑。此外，膽固醇結(jié)晶還可誘導(dǎo)TNF和MIP-2分泌[14]。Fukumoto等[7]研究發(fā)現(xiàn)，CES與術(shù)前CRP水平獨(dú)立相關(guān)。眾所周知，炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理的重要因素[15]，而脆弱的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊含有大量的炎癥細(xì)胞，可能是導(dǎo)致CES的原因。

1.3 CES的危險(xiǎn)因素 高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙、男性是已知的導(dǎo)致CES的危險(xiǎn)因素。此外，CES的危險(xiǎn)因素還有動(dòng)脈粥樣硬化、抗凝劑和纖維蛋白溶解劑、血管造影等。

1.3.1 動(dòng)脈粥樣硬化 研究[16]表明，TEE檢查發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有潰瘍、活動(dòng)性血栓并且厚度≥4 mm，則CES的風(fēng)險(xiǎn)非常高。除了TEE，通過(guò)CT和磁共振成像(MRI)評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊特征正變得越來(lái)越普遍，這可能更有利于對(duì)CES高危人群進(jìn)行早期識(shí)別[3]。

1.3.2 抗凝劑和纖維蛋白溶解劑 有研究[17]指出，抗凝劑和纖維蛋白溶解劑可通過(guò)引起內(nèi)部出血和破壞纖維帽使斑塊破裂而導(dǎo)致CES，從而導(dǎo)致膽固醇結(jié)晶暴露于體循環(huán)中。但是這些抗凝劑和纖維蛋白溶解劑很少會(huì)導(dǎo)致CES的發(fā)生。在沒(méi)有血管干預(yù)或手術(shù)的情況下，這些患有抗凝誘導(dǎo)的CES患者大多數(shù)都有其他誘因，例如血管造影。Blankenship等[8]招募了60例接受了冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的急性心肌梗死患者，其中29例因心肌梗死接受溶栓治療，31例接受了藥物保守治療，兩組之間的CES發(fā)生率并無(wú)差異，這表明溶栓劑可能與CES的誘導(dǎo)無(wú)關(guān)。有研究[17]報(bào)道，華法林與CES有關(guān)，長(zhǎng)期服用華法林的患者其發(fā)生CES風(fēng)險(xiǎn)為0.7%～1.0%。Munawar等[18]報(bào)道一例73歲老年男性患者，因深靜脈血栓長(zhǎng)期口服華法林治療，出現(xiàn)腎功能異常，經(jīng)腎組織活檢提示ARD。其他研究[7]也調(diào)查了抗凝治療是否通過(guò)破壞經(jīng)TEE確定的主動(dòng)脈斑塊而導(dǎo)致CES，在這些研究中未發(fā)現(xiàn)抗凝治療增加CES的風(fēng)險(xiǎn)。因此，目前尚未確定抗凝劑和纖維蛋白溶解劑與CES之間的因果關(guān)系。

1.3.3 血管造影 腹主動(dòng)脈可能是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊受累最嚴(yán)重的部位。機(jī)械損傷和導(dǎo)管對(duì)斑塊的破壞被認(rèn)為可導(dǎo)致CES。因此，有假設(shè)認(rèn)為股動(dòng)脈入路可能比肱動(dòng)脈入路導(dǎo)致CES的風(fēng)險(xiǎn)更高[19]。在幾項(xiàng)研究中，比較了肱動(dòng)脈和股動(dòng)脈血管造影方法在CES方面的風(fēng)險(xiǎn)。在Fukumoto等[7]研究中，是否以股動(dòng)脈為造影入路對(duì)CES的患病率沒(méi)有影響，認(rèn)為升主動(dòng)脈斑塊可能才是導(dǎo)致CES的主要栓塞來(lái)源。同樣，Johnson等[20]研究分為兩組，分別從肱動(dòng)脈和股動(dòng)脈入路進(jìn)行血管造影，并未發(fā)現(xiàn)諸如CES的周?chē)懿l(fā)癥。但是，在這項(xiàng)研究中，有一名患者在隨訪中出現(xiàn)CES，這被認(rèn)為是該研究的重要局限性。

2 CES的診斷

CES診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是組織活檢，活檢組織可以從腎臟、皮膚、肌肉、骨髓及胃腸黏膜中獲取。據(jù)研究[21]報(bào)道，通過(guò)腎臟組織活檢，診斷CES的準(zhǔn)確率達(dá)75%。CES以散亂的方式累及腎臟，因此腎臟組織活檢可能并不總是顯示ARD的特征性組織學(xué)發(fā)現(xiàn)。因?yàn)槟懝檀冀Y(jié)晶的栓塞可能發(fā)生在不同的時(shí)間階段，因此在一次活檢樣本中可能會(huì)觀察到CES的不同階段，在ARD患者的腎臟活檢中也可能發(fā)現(xiàn)缺血性損傷、組織梗塞、局灶性節(jié)段性壞死性腎小球腎炎和新月形腎小球性腎炎。皮膚組織活檢相對(duì)無(wú)創(chuàng)，尤其是從腳和腿部獲取活檢組織時(shí)，其敏感性高達(dá)約92%。CES的組織病理學(xué)特征是小動(dòng)脈管腔被兩面凸起的裂隙狀膽固醇結(jié)晶阻塞，同時(shí)周?chē)欣w維蛋白和血小板血栓圍繞，常伴有異物巨細(xì)胞浸潤(rùn)和血管內(nèi)膜增厚。由于在活檢樣本固定過(guò)程中膽固醇結(jié)晶的溶解，使小動(dòng)脈腔內(nèi)遺留針狀空隙，又稱(chēng)為“膽固醇裂隙”。然而，由于組織受累呈片狀非均一性分布，因此活檢陽(yáng)性率并非100%。在臨床實(shí)踐中，當(dāng)存在誘發(fā)事件和疾病特征表現(xiàn)時(shí)，通?？梢源_定CES的診斷。例如經(jīng)皮血管造影后，如果患者的AKI延遲發(fā)作并伴有皮膚病變?nèi)缇W(wǎng)狀網(wǎng)紋或藍(lán)趾綜合征的臨床表現(xiàn)，可以建立CES的臨床診斷；如果在視網(wǎng)膜血管中檢測(cè)到膽固醇結(jié)晶，則可能不需要組織活檢，即可診斷為CES。

3 CES的預(yù)防和治療

CES患者需采取心血管疾病的二級(jí)預(yù)防。他汀類(lèi)藥物、抗炎藥物、介入和外科手術(shù)可用于CES患者的治療。

3.1 一般預(yù)防措施 CES是晚期動(dòng)脈粥樣硬化的一種表現(xiàn)，因此，在這些患者中心血管疾病的二級(jí)預(yù)防至關(guān)重要，這些措施包括使用阿司匹林、他汀類(lèi)藥物、戒煙、控制體重、血壓和血糖。CES患者應(yīng)盡可能避免侵入性檢查及治療，對(duì)于必須行動(dòng)脈介入治療患者，肱動(dòng)脈入路可能比股動(dòng)脈入路更可取。盡管尚無(wú)證據(jù)證明抗凝劑/血栓溶解劑與CES必然關(guān)系，但有研究指出它們可誘導(dǎo)CES，因此除非患者有心房顫動(dòng)或人工瓣膜移植等必須服藥抗凝劑的治療指征，否則應(yīng)盡量避免使用此類(lèi)藥物。抗血小板藥物雖然尚未被證明可用于治療CES，但應(yīng)將其用于心血管疾病的二級(jí)預(yù)防[1]。

3.2 他汀類(lèi)藥物 研究[22]發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物可使CES患者獲益。他汀類(lèi)藥物可降低低密度脂蛋白水平，可以穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，并且具有多效抗炎作用。據(jù)研究[23]報(bào)道，他汀類(lèi)藥物能改善CES患者的皮膚缺血表現(xiàn)和腎臟結(jié)局。為評(píng)估他汀類(lèi)藥物對(duì)CES患者的影響，一項(xiàng)研究納入354例ARD患者，通過(guò)2年隨訪，最終有116例患者需要行血液透析治療，有102例患者死亡，這項(xiàng)研究表明他汀類(lèi)藥物基線治療與降低終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)和改善1年累積生存率有關(guān)。Ishiyama等[22]為進(jìn)一步評(píng)估低密度脂蛋白對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響，將患者血液中的低密度脂蛋白進(jìn)行分離，經(jīng)治療6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)其中49例CES患者的血液透析次數(shù)明顯減少。此外，其他研究[27]也指出，低密度脂蛋白血液分離術(shù)可改善CES患者的臨床表現(xiàn)。

3.3 抗炎藥物 炎癥是CES病理學(xué)的基石，抗炎藥物可能可以用于CES的治療。盡管一些病例報(bào)告[24]表明，使用諸如皮質(zhì)類(lèi)固醇和環(huán)磷酰胺等抗炎藥物具有有益效果，但尚無(wú)評(píng)估這些藥物在CES治療中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。Dahlberg等[16]報(bào)告指出，大劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇可有效減輕ARD患者的癥狀。在另一項(xiàng)研究[25]中，予CES患者口服潑尼松龍1 mg/kg/天治療，其腎臟結(jié)局得到改善。然而，一些研究[26]表明，從長(zhǎng)期來(lái)看皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療對(duì)CES患者是無(wú)效的。秋水仙堿可抑制多形核淋巴細(xì)胞的趨化性和吞噬作用，還可以阻斷自身炎癥途徑，包括抑制NLRP3和IL-1激活，從而抑制炎癥反應(yīng)。最近研究[27]報(bào)道，秋水仙堿具有抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能的能力，可預(yù)防晶體誘發(fā)的炎癥，從而降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外Verneuil等[28]的研究也指出，秋水仙堿和皮質(zhì)類(lèi)固醇可改善由CES引起的腿部潰瘍，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。但尚缺乏秋水仙堿治療CES患者的大型病例對(duì)照研究，其有效性有待進(jìn)一步考證。

3.4 介入和外科手術(shù)治療 研究[28]顯示，如果可以精確定位栓塞源，通過(guò)血管內(nèi)干預(yù)和外科手術(shù)治療(例如動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)和血管旁路移植手術(shù))可以讓患者獲益。然而，由于CES來(lái)源的不確定性，會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。Keen等[29]通過(guò)血管旁路移植手術(shù)和動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)對(duì)100例CES患者栓塞源進(jìn)行了干預(yù)，發(fā)現(xiàn)患者的一年存活率為89%，而所有早期死亡的7例患者其栓塞源均發(fā)生在腎動(dòng)脈以上，其中有6名患者接受了血液透析治療。這項(xiàng)研究表明，僅當(dāng)栓塞源位于腎動(dòng)脈以下時(shí)，才能以較低的死亡率進(jìn)行手術(shù)進(jìn)而消除栓塞源。由于發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)很高，因此在CES中威脅生命的情況下，僅將手術(shù)作為搶救手段之一。在這些血管干預(yù)措施中，總是存在進(jìn)一步誘發(fā)CES的高風(fēng)險(xiǎn)，因此栓塞保護(hù)裝置可以降低進(jìn)一步栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

4 CES的預(yù)后

CES患者的預(yù)后通常較差，可能是由于動(dòng)脈粥樣硬化晚期和其相關(guān)的心血管疾病所致。最近的一項(xiàng)研究[30]對(duì)648例醫(yī)源性CES患者進(jìn)行了回顧分析，發(fā)現(xiàn)其綜合死亡率為63%。在對(duì)221例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的CES患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)死亡率高達(dá)80%。Fukumoto等[7]研究中對(duì)接受心臟造影檢查的患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)CES患者的院內(nèi)死亡率為16%，明顯高于未接受介入檢查的患者。在這項(xiàng)研究中，所有死亡患者均在行介入導(dǎo)管檢查后出現(xiàn)腎功能不全，提示CES腎臟受累可能對(duì)患者預(yù)后有重要意義。另一項(xiàng)對(duì)354名診斷為ARD的患者進(jìn)行的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，2年的隨訪中>30%的患者進(jìn)展為終末期腎病，28%的患者死亡，此外這些患者的1年和2年生存率是顯著降低的(分別為83%和75%)。

CES是一種多系統(tǒng)性自身炎癥性疾病，經(jīng)常被漏診，如果沒(méi)有特征性的癥狀和體征，則難以診斷。最近研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化患者其自發(fā)炎癥反應(yīng)以及通過(guò)激活NLRP3/IL-1炎癥信號(hào)通路在CES發(fā)病機(jī)理中的意義，已經(jīng)有學(xué)者研究了IL-1拮抗劑對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者影響，并取得了令人鼓舞的結(jié)果。這些特定的靶向治療在某些CES患者疾病早期可能有益，還需要更多臨床隨機(jī)研究試驗(yàn)加以證實(shí)。其他常規(guī)的抗炎藥，例如皮質(zhì)類(lèi)固醇和環(huán)磷酰胺，可能可以用作CES的治療藥物，但是因這些藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)以及缺乏隨機(jī)對(duì)照研究限制了它們的使用。