米非司酮聯(lián)合地屈孕酮片序貫治療子宮腺肌癥研究

陳 行，于傳鑫

(復旦大學附屬婦產科醫(yī)院婦科，上海 200011)

子宮腺肌癥(adenomyosis，AM)為婦科常見疑難病，以月經過多、子宮體積增大、痛經等為主要特征，臨床根治方法為全子宮切除術，療效確切，但對于年輕、不愿切除子宮者，控制臨床癥狀需長期進行藥物治療[1-2]。目前，左炔諾孕酮宮內節(jié)育系統(tǒng)為臨床治療AM的常用方法，通過于子宮內定時釋放左炔諾孕酮，作用于子宮內膜，減輕子宮內膜對雌二醇的反應，進而抑制子宮內膜增生，通過持續(xù)、持久治療，達到降低子宮內膜厚度、縮小子宮體積、改善痛經，減少出血量的效果[3-4]。但一些患者采用左炔諾孕酮宮內節(jié)育系統(tǒng)后存在脫落、點滴出血等不良反應。近年來有多項研究指出，小劑量米非司酮有助于促進AM患者癥狀改善[5-6]。此外，地屈孕酮片作為臨床常用孕激素類藥物，在改善痛經、月經紊亂等癥狀方面，具有良好效果。基于此，本研究選取我院60例AM患者，分組探究采用小劑量米非司酮聯(lián)合地屈孕酮片序貫治療的臨床效果。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2014年6月至2017年6月上海市復旦大學附屬婦產科醫(yī)院60例門診AM患者，隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，各30例，兩組一般資料(體質量、病程、既往分娩情況及年齡)對比無顯著差異(P>0.05)，見表1。本研究經我院倫理委員會審批通過。

表1 一般資料比較Table 1 Comparison of general information

1.2選例標準

1.2.1納入標準

均經婦科盆腔超聲診斷為AM；均伴有痛經、月經紊亂、子宮體積增大等；對本研究藥物無禁忌；認知功能良好，無溝通交流障礙；患者知曉本研究，已簽署同意書。

1.2.2排除標準

子宮內膜活檢或診刮排除子宮內膜病變；內分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病患者；合并其他影響本研究婦科疾病者；嚴重肝腎功能障礙者；不能配合完成研究者。

1.3研究方法

1.3.1對照組

采用左炔諾孕酮宮內節(jié)育系統(tǒng)(生產企業(yè)：Bayer Oy，批準文號H20140370)治療，月經期第3～5 d置入宮腔。

1.3.2研究組

采用左炔諾孕酮宮內節(jié)育系統(tǒng)+小劑量米非司酮(北京法莫斯達制藥科技有限公司，國藥準字H20143063)聯(lián)合地屈孕酮片(生產廠家：Abbott Biologicals B.V.，進口藥品注冊標準JX20130024)序貫治療。具體方法為：左炔諾孕酮宮內節(jié)育系統(tǒng)用法同對照組，米非司酮口服，10 mg/d，連續(xù)口服5個月，第6個月開始服用地屈孕酮片，10 mg，2次/d，連續(xù)20天。停藥后等待撤退性出血，復查超聲，開始下一個周期小劑量米非司酮聯(lián)合地屈孕酮片序貫治療。

1.3.3血清指標檢測

分別抽取治療前、治療1個序貫周期后靜脈血5mL，以3 000 r/min轉速處理10 min后留取血清，置于-80℃冷藏室內待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，相關試劑盒均購自美國Bio-RAD公司。

1.4觀察指標

(1)兩組治療效果。①顯效：痛經癥狀基本消失，子宮體積恢復正常，或縮小20%～40%；②有效：痛經癥狀明顯減輕，但未消失，子宮體積縮小<20%；③無效：未達以上標準。總有效率為顯效率與有效率之和。(2)兩組治療前、治療1個序貫周期后血清性激素指標，包括血清FSH、LH、E2水平。(3)兩組治療前、治療1個序貫周期后血清CA125、VEGF水平。(4)兩組治療前、治療1個序貫周期后子宮情況，包括子宮內膜厚度、子宮體積，經陰道B超檢查測定。(5)兩組治療前、治療1個序貫周期后月經情況，包括月經量、痛經程度，采用口述評分法(verbal rating scale，VRS)評估痛經程度，分值0～4分，分值越高痛經程度越重。(6)兩組不良反應發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計學方法

2結果

2.1療效比較

研究組治療總有效率(93.33%)與對照組(83.33%)對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組療效對比[n(%)]Table 2 Comparison between the two groups [n(%)]

2.2血清性激素指標

治療前，研究組血清FSH、LH、E2水平與對照組對比無顯著差異(P>0.05)；治療1個序貫周期后，兩組血清FSH、LH水平對比無顯著差異(P>0.05)，研究組血清E2水平較對照組高(t=4.073，P<0.01)，見表3。

表3 兩組血清性激素指標對比Table 3 Comparison of serum sex hormone indexes between the two groups

注：與同組治療前對比，*P<0.05。

2.3血清CA125、VEGF水平

治療前，研究組血清CA125、VEGF水平與對照組對比無顯著差異(P>0.05)；治療1個序貫周期后，研究組血清CA125、VEGF水平均較對照組低(t1=2.291，t2=5.106，均P<0.05)，見表4。

表4 兩組血清CA125、VEGF水平對比Table 4 Comparison of serum CA125 and VEGF levels between the two groups

注：與同組治療前對比，*P<0.05。

2.4子宮及月經情況

治療前，研究組子宮內膜厚度、子宮體積、月經量、痛經程度值與對照組對比無顯著差異(P>0.05)；治療1個序貫周期后，研究組子宮內膜厚度、子宮體積、月經量、痛經程度值均較對照組低(t1=7.156，t2=5.584，t3=4.477，t4=4.060，均P<0.01)，見表5。

2.5不良反應

研究組不良反應總發(fā)生率(43.33%)低于對照組(80.00%)(χ2=8.531，P<0.01)，見表6。

表5 兩組子宮及月經情況對比Table 5 Comparison of uterus and menstruation between the two groups

注：與同組治療前對比，*P<0.05。

表6 兩組不良反應發(fā)生率對比 [n(%)]Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups [n(%)]

3討論

3.1 AM治療現(xiàn)狀

AM指子宮內膜腺體、間質侵入子宮肌層形成彌漫或局限性的病變，手術切除為其最有效治療措施，但隨著患者個體需求不同，年輕的AM患者不愿進行手術切除治療[7-8]。左炔諾孕酮宮內節(jié)育系統(tǒng)為保守治療的一種，將其置入子宮內可穩(wěn)定釋放低劑量左炔諾孕酮，通過抑制雌激素受體合成拮抗子宮內膜增生，已成為臨床治療AM患者的一線治療方案[9-10]。但不規(guī)則出血、意外脫落等不良反應干擾治療持續(xù)進行。

3.2小劑量米非司酮聯(lián)合地屈孕酮片序貫治療的臨床效果

本研究將小劑量米非司酮聯(lián)合地屈孕酮片序貫治療應用于部分AM患者，結果顯示，兩組治療效果良好，研究組治療總有效率與對照組無明顯差異，且治療1個序貫周期后，研究組子宮內膜厚度、子宮體積、月經量、痛經程度值均低于對照組。結果提示小劑量米非司酮聯(lián)合地屈孕酮片序貫治療能顯著縮小AM患者子宮體積，降低子宮內膜厚度，進而改善月經情況，治療效果良好。米非司酮治療子宮腺肌癥的機理有待深入的基礎研究。劉玉紅[11]研究指出，小劑量米非司酮作為一種孕激素受體拮抗劑，在AM治療中可發(fā)揮以下作用：①抵抗受精卵著床，促進宮頸成熟，誘導月經；②與子宮內膜孕酮受體競爭，阻斷孕酮作用，降低雌激素作用，誘發(fā)閉經；③促進宮頸軟化、擴張；④降低孕激素水平，抑制排卵。而地屈孕酮片口服后被迅速吸收，可使子宮內膜進入完全的分泌相，從而可防止由長期雌激素作用引起的子宮內膜增生，控制子宮內膜厚度。因此采用小劑量米非司酮聯(lián)合地屈孕酮片序貫治療AM可有助于改善患者臨床癥狀。本研究著眼于該治療方案對性激素水平的影響進行探究，結果顯示，治療1個序貫周期后，兩組血清FSH、LH水平與治療前無顯著差異，組間對比無顯著差異；兩組血清E2水平均較治療前升高，且研究組較對照組高。其中E2為維持女性生理功能的重要性激素，F(xiàn)SH、LH為臨床評估卵巢功能的重要指標，二者血清水平異常波動程度與患者卵巢功能障礙間具有密切相關性[12]。本研究提示，治療組雌激素水平維持在早卵泡期，F(xiàn)SH、LH沒有明顯升高，表明小劑量米非司酮聯(lián)合地屈孕酮片序貫治療能進一步改善AM患者E2水平，且不引起低雌激素癥狀，進而取得臨床治療效果。

3.3小劑量米非司酮聯(lián)合地屈孕酮片序貫治療對患者血清CA125、VEGF水平的影響

有研究指出，VEGF作為一種促血管生成因子，其水平異常升高能促進血管內皮細胞有絲分裂作用，并提高其通透性，進而促進子宮內膜增厚[13]。此外，CA125作為一種糖蛋白，其血清含量與AM患者子宮體積存在明顯正相關關系，通過對其血清水平檢測，可進一步掌握患者病情嚴重程度。本研究結果中，治療1個序貫周期后，研究組血清CA125、VEGF水平明顯低于對照組，表明小劑量米非司酮聯(lián)合地屈孕酮片序貫治療AM能有效調節(jié)血清CA125、VEGF含量，進而控制病情，這可能是其治療AM的主要機制之一。

3.4安全性分析

不良反應方面，研究組不良反應總發(fā)生率(43.33%)低于對照組(80.00%)，表明采用小劑量米非司酮聯(lián)合地屈孕酮片序貫治療AM具有一定安全性。

綜上可知，采用小劑量米非司酮聯(lián)合地屈孕酮片序貫治療AM患者的效果良好，能有效縮小子宮體積，降低子宮內膜厚度，達到臨床閉經，從而緩解痛經癥狀、減少月經失血。另外，該序貫治療不引起低雌激素癥狀，可降低血清CA125、VEGF水平，不良反應少，安全性高，有望在AM患者治療中得到廣泛應用。但本研究仍存在一定不足，如樣本選取量較少、未進行長期隨訪等，對患者預后情況的影響有待日后進一步探究分析。