基于單中心5年IgA腎病和紫癜性腎炎的臨床和病理分型—對(duì)IgA腎病和紫癜性腎炎臨床和病理分型的商榷

張宏文 蘇白鴿 徐 可 肖慧捷 姚 勇

IgA腎病(IgAN)和紫癜性腎炎(HSPN)是兒科臨床常見(jiàn)的腎臟疾病，二者均為IgA介導(dǎo)的血管炎性疾病，臨床主要表現(xiàn)為血尿和/或蛋白尿，伴或不伴水腫、腎功能異常等，腎臟病理免疫熒光均以IgA沉積為主，其中IgAN確診必須行腎活檢而HSPN可臨床診斷。國(guó)內(nèi)兒科目前仍習(xí)慣將IgAN和HSPN臨床分為孤立性血尿型(包括復(fù)發(fā)性肉眼血尿和孤立性鏡下血尿)、孤立性蛋白尿型(24 h尿蛋白定量<50 mg·kg-1)、血尿和蛋白尿型(24 h尿蛋白定量<50 mg·kg-1)、急性腎炎型、腎病綜合征型、急進(jìn)性腎炎型和慢性腎炎型[1-5]，而國(guó)際上沒(méi)有明確的臨床分型建議。

本文分析北京大學(xué)第一醫(yī)院(我院)近5年來(lái)初診并確診的IgAN和HSPN患兒，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，探討國(guó)內(nèi)兒童IgAN和HSPN臨床和病理分型的價(jià)值及意義。

1 方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) IgAN和HSPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床分型、病理分型均參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組標(biāo)準(zhǔn)[1, 2, 4, 5]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①我院2014年1月1日至2018年12月31日收治的臨床診斷的HSPN及IgAN患兒；②在我院進(jìn)行了腎臟病理檢查，或臨床最終診斷明確。其中IgAN腎活檢標(biāo)準(zhǔn)為：臨床至少表現(xiàn)為血尿和蛋白尿，伴或不伴其他表現(xiàn)(水腫、高血壓、腎功能異常等)；HSPN腎活檢標(biāo)準(zhǔn)為：過(guò)敏性紫癜病史6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)血尿和蛋白尿，且尿蛋白定量≥10 mg·kg-1·24 h-1，對(duì)于僅表現(xiàn)為單純鏡下血尿或尿蛋白定量<10 mg·kg-1·24 h-1，不行腎活檢僅臨床診斷。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他腎臟或非腎臟疾病者；②出院后6個(gè)月內(nèi)不能來(lái)我院隨訪者為失訪者。

1.4 治療方案 所有患兒診斷明確后，凡有蛋白尿且無(wú)臨床禁忌證者，均常規(guī)予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類藥物治療。再根據(jù)尿蛋白定量，予其他治療。尿蛋白定量10～25 mg·kg-1·24 h，單用醋酸潑尼松(1 mg·kg-1·d-1頓服)或免疫抑制劑(嗎替麥考酚酯20～30 mg·kg-1·d-1，分2次口服)；尿蛋白定量>25 mg·kg-1·24 h，醋酸潑尼松(1 mg·kg-1·d-1頓服)+免疫抑制劑(嗎替麥考酚酯20～30 mg·kg-1·d-1，分2次口服；或環(huán)磷酰胺沖擊治療，總劑量<150 mg·kg-1，仍不能控制者繼以嗎替麥考酚酯維持治療)；腎臟病理為新月體者，根據(jù)情況同時(shí)予甲潑尼龍沖擊治療(20～30 mg·kg-1·d-1，總劑量≤500 mg·d-1，每3 d為1個(gè)療程，共1～3個(gè)療程)。

1.5 療效判定 治療6個(gè)月時(shí)根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定：①顯效：尿常規(guī)、尿微量白蛋白及24 h尿蛋白定量恢復(fù)正常，或尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量減少≥50%。②有效：尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量有減少但<50%。③無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)甚至加重者?？傆行?顯效率+有效率。

1.6 資料截取 由雙人復(fù)核，從我院病案管理系統(tǒng)中截取患兒入院時(shí)年齡、性別、入院時(shí)臨床診斷、腎臟穿刺活檢病理檢查結(jié)果(采集自病理報(bào)告)、最終臨床診斷及分型(根據(jù)臨床、腎臟病理)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的IgAN 258例和HSPN 212例，無(wú)失訪病例，IgAN中排除1例合并膀胱血管瘤、2例合并Alport綜合征，255例IgAN進(jìn)入本文分析，其中男性143例、女性112例，年齡(9.5±3.8)歲；HSPN中男性114例、女性98例，年齡(8.9±2.6)歲。

2.2 臨床分型和病理分型

2.2.1 臨床分型 表1顯示，IgAN中腎病綜合征型、血尿和蛋白尿型占比>40%、急性腎炎型11.0%，急進(jìn)性腎炎型2.4%，無(wú)孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型和慢性腎炎型。HSPN中以血尿和蛋白型、腎病綜合征型分別為42.0%和39.2%，急性腎炎型12.3%，孤立性血尿型5.7%，急進(jìn)性腎炎型0.9%，無(wú)孤立性蛋白尿型和慢性腎炎型。除了孤立性血尿型，因IgA腎活檢標(biāo)準(zhǔn)未包括外，其余臨床分型IgAN和HSPN差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.2 病理分型 表2顯示，IgAN和HSPN均以Ⅲ和Ⅱ型最為常見(jiàn)，其次為Ⅳ型，Ⅴ型少見(jiàn)，血尿和蛋白尿型、腎病綜合征型和急性腎炎型3個(gè)不同臨床分型之間病理分型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兒童IgA腎病和紫癜性腎炎臨床分型[n(%)]

表2 兒童IgA腎病和紫癜性腎炎臨床分型與病理分型[n(%)]

注 紫癜性腎炎(血尿和蛋白尿型)80/89例行腎活檢。IgAN和紫癜性腎炎前三型臨床分型之間病理分型和分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.011，P=0.994；χ2=0.019，P=0.990)

2.3 治療效果及預(yù)后 表3顯示，治療6月時(shí)，IgAN和HSPN總有效率均接近100%，IgAN1例治療無(wú)效，隨訪2年后進(jìn)入慢性腎臟病3期；HSPN有2例治療無(wú)效，隨訪2年后進(jìn)入慢性腎臟病3～4期。因急進(jìn)性腎炎型例數(shù)太少，未作統(tǒng)計(jì)分析。IgAN和HSPN其他臨床三型(血尿和蛋白尿型、腎病綜合征型和急性腎炎型)之間有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兒童IgA腎病和紫癜性腎炎的治療效果及預(yù)后

注 IgA腎病組前3型有效率間比較，χ2=1.002，P=0.606；紫癜性腎炎前3型有效率間比較，χ2=2.027，P=0.363。

3 討論

對(duì)于兒童原發(fā)腎小球疾病的臨床分類，國(guó)內(nèi)目前統(tǒng)一為孤立性血尿、孤立性蛋白尿、腎病綜合征和腎小球腎炎4型，再無(wú)其他分型[6]。國(guó)內(nèi)成人亦采用相同的臨床分型，采用腎炎綜合征代替腎小球腎炎。已知IgAN和HSPN分別是兒科臨床較為常見(jiàn)的原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病之一，但目前國(guó)內(nèi)二者常用臨床分型與腎小球疾病臨床分類不同，且二者的腎臟病理分型也不相同，雖然二者的腎臟病理本質(zhì)相同[1, 2, 4, 5]。為此，本文通過(guò)回顧分析我院近5年來(lái)初診并確診的IgAN和HSPN患兒的臨床特點(diǎn)，再次探討國(guó)內(nèi)兒童IgAN和HSPN臨床和病理分型的價(jià)值及意義。

本研究結(jié)果顯示，根據(jù)目前指南標(biāo)準(zhǔn)，臨床分型IgAN和HSPN均以腎病綜合征型及血尿和蛋白尿型最為常見(jiàn)，其中IgAN兩型分別為45.5%和41.2%，HSPN兩型分別為39.2%和42.0%。其次為急性腎炎型，二者分別為11.0%和12.3%。其他類型少見(jiàn)，IgAN急進(jìn)性腎炎型2.4%，無(wú)孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型和慢性腎炎型；HSPN其他類型包括孤立性血尿型5.7%和急進(jìn)性腎炎型0.9%，無(wú)孤立性蛋白尿型和慢性腎炎型。除了孤立性血尿型，因IgA腎活檢標(biāo)準(zhǔn)未包括外，其余臨床分型IgAN和HSPN差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與前期研究結(jié)果及全國(guó)范圍研究結(jié)果相近，即IgAN和HSPN臨床分型以腎病綜合征、血尿和蛋白尿型最為多見(jiàn)[3, 7, 8]。

對(duì)于IgAN和HSPN的臨床分型，目前國(guó)內(nèi)不同研究結(jié)果差異較大，有以單純性血尿最為常見(jiàn)[9]，有以腎病綜合征最為常見(jiàn)[10]，有以腎小球腎炎最為常見(jiàn)[11]等。分析不同研究臨床類型不同的可能原因有：①腎穿刺的指征不同，如IgAN是一種免疫熒光病理診斷，但對(duì)于僅表現(xiàn)為孤立性血尿特別鏡下血尿者，是否需要腎穿刺以明確診斷不同中心有不同意見(jiàn)，如本研究中IgA腎穿刺指征不包括孤立性血尿者。②臨床分型標(biāo)準(zhǔn)差異性大，如急性腎炎型、急進(jìn)性腎炎型和慢性腎炎型，為病程/病情分類，而孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、血尿和蛋白尿型為癥狀分類；又如對(duì)于腎炎型的定義缺乏共同認(rèn)識(shí)，筆者理解特指腎炎綜合征，相對(duì)于腎病綜合征，臨床包括血尿、蛋白尿、水腫、高血壓和/或腎功能異常等，但沒(méi)有界定尿蛋白水平，如何與腎病綜合征型伴高血壓、腎功能異常等相鑒別。從廣義概念來(lái)看，腎小球源性血尿和/或腎小球源性蛋白尿，伴或不伴水腫、高血壓或腎功能異常等，即臨床可診斷腎小球腎炎，因此嚴(yán)格意義上血尿和蛋白尿型、急性腎炎型、急進(jìn)性腎炎型和慢性腎炎型可統(tǒng)一歸為腎小球腎炎型。③選擇偏差、樣本量太少或者地區(qū)差異等，如本研究中均為初診病例，所以沒(méi)有慢性腎炎型。

對(duì)于IgAN和HSPN臨床分型，到底有無(wú)孤立性蛋白尿型的存在，不同研究結(jié)果差異也較大。本研究中未發(fā)現(xiàn)有孤立性蛋白尿型的存在，與國(guó)內(nèi)大部分研究結(jié)果相同或相似[9, 12, 13]，特別是全國(guó)23個(gè)省市的35家三級(jí)甲等醫(yī)院參加的調(diào)研中，最終納入符合條件的資料完整IgAN病例1 417例，孤立性蛋白型僅占11例(0.8%)[14]，國(guó)外一些大規(guī)模研究結(jié)果中也沒(méi)有孤立性蛋白尿[15, 16]。國(guó)內(nèi)有部分研究顯示孤立性蛋白尿型可高達(dá)6.2%～40.8%[10, 17]，特別是2013年全國(guó)40家單位4 863例HSPN研究中孤立性蛋白尿型占566例高達(dá)11.6%[8]。

分析不同研究結(jié)果差異較大的可能原因有：①合并其他蛋白尿性疾病，如體位性蛋白尿等。已知IgAN是一個(gè)免疫熒光病理診斷，只要腎組織免疫熒光有IgA沉積且強(qiáng)度>2+即可診斷IgAN。但已知在3%～16%的健康人[18, 19]及一些其他疾病[20]，腎組織也可以有IgA沉積，因此腎組織IgA沉積不等于IgAN，還要結(jié)合臨床、腎組織光鏡病理變化及臨床過(guò)程是否相符等，且同時(shí)必須除外其他蛋白尿性疾病。②疾病的不同階段，特別是HSPN，也許疾病不同時(shí)期臨床表現(xiàn)有所差異，如早期可能表現(xiàn)為血尿和蛋白尿，急性期過(guò)后僅遺留血尿或蛋白尿。③血尿的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，目前鏡下血尿的診斷分別有尿沉渣鏡檢RBC>3·HP-1[21]、>5·HP-1[22]和>10·HP-1[23]3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，不同單位或研究者臨床采用的標(biāo)準(zhǔn)有可能不同，國(guó)內(nèi)外兒科多采用>5·HP-1，但最新中華醫(yī)學(xué)分兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組HSPN指南血尿標(biāo)準(zhǔn)為>3·HP-1[2]。④從發(fā)病機(jī)制上來(lái)看，已知IgAN和HSPN都是以IgA介導(dǎo)的血管炎性疾病，病變首先應(yīng)該影響腎小球基底膜，而基底膜受影響后臨床首先改變應(yīng)該為鏡下血尿，進(jìn)而出現(xiàn)蛋白尿等，如其他影響基底膜的病變Alport綜合征[24]和薄基底膜腎病[25]，臨床均以鏡下血尿起病。

對(duì)于IgAN和HSPN病理分型，本文結(jié)果顯示以Ⅲ和Ⅱ型常見(jiàn)，且不同臨床分型之間病理類型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)一致[17]。本文病例治療6個(gè)月時(shí)，IgAN和HSPN總有效率均接近100%。IgAN和HSPN其他臨床3型(血尿和蛋白尿型、腎病綜合征型和急性腎炎型)之間有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示采用目前國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，IgAN和HSPN的臨床分型、病理分型和預(yù)后方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

根據(jù)以上研究結(jié)果，提出以下看法：①鑒于目前國(guó)內(nèi)IgAN和HSPN的臨床分型標(biāo)準(zhǔn)欠明確且沒(méi)有明顯意義，建議重新定義?；騼H根據(jù)臨床表現(xiàn)分類：孤立性血尿、血尿和非腎病水平蛋白尿、血尿和腎病水平蛋白尿，與國(guó)外分型一致[26, 27]；或者與腎小球疾病的臨床分類統(tǒng)一，即孤立性血尿型、腎小球腎炎型(血尿和非腎病水平蛋白尿)和腎病綜合征型(血尿和腎病水平蛋白尿)，孤立性蛋白尿型有無(wú)再評(píng)估。在腎小球腎炎型中，可根據(jù)病程和臨床程度分急性、急進(jìn)性和慢性腎小球腎炎[28]。②臨床分型中應(yīng)該注意除外明顯肉眼血尿?qū)δ虻鞍锥拷Y(jié)果的影響，建議采用24 h尿白蛋白定量或尿白蛋白/肌酐[29]；尿蛋白陰性定義最好以尿微量白蛋白正?；蚰虻鞍?肌酐(mg/mg)<0.2或24 h尿蛋白定量<4 mg·m-2·h-1，不推薦24 h尿蛋白定量<150 mg，因?yàn)閷?duì)于個(gè)別年齡小、體重輕的兒童(如3歲14 kg)，24 h尿蛋白定量140 mg即意味著10 mg·kg-1·d-1，不能認(rèn)為是正常的。③建議統(tǒng)一IgAN和HSPN的病理分級(jí)/分型，牛津分類(MEST-C評(píng)分)或其他分類亦可，因?yàn)槎卟±砩媳緹o(wú)明顯區(qū)別，至于臨床診斷，根據(jù)有無(wú)其他臨床表現(xiàn)即可，也可以避免病理醫(yī)師診斷偏差，無(wú)論臨床診斷IgAN或HSPN病理結(jié)果均是一致的。④兒童IgAN和HSPN的治療原則，兒童預(yù)期壽命或生命期限要遠(yuǎn)大于成人，對(duì)于成人可行、合理的維持、對(duì)癥治療原則，并不適用于兒童，建議對(duì)于兒童HSPN和IgAN始終以盡可能治愈為目的，以避免或減少患兒到成人期發(fā)生終末期腎病的可能性或率[28]。

綜上所述，本文分析顯示，目前國(guó)內(nèi)臨床上關(guān)于IgAN和HSPN的臨床和病理分型標(biāo)準(zhǔn)欠明確，且無(wú)實(shí)用意義，為規(guī)范、統(tǒng)一腎小球疾病的臨床分類，提議采用與腎小球疾病相同的臨床分型，即孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、腎小球腎炎型和腎病綜合征型4個(gè)分類，并統(tǒng)一IgAN和HSPN的腎臟病理分型，也許有利于更好的探討二者不同臨床、病理分型與治療和預(yù)后的關(guān)系。當(dāng)然對(duì)于IgAN和HSPN到底有無(wú)孤立性蛋白尿型，仍需要多中心、大規(guī)模、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)研究去證實(shí)，特別需要注意鑒別與IgAN無(wú)關(guān)的其他孤立性蛋白尿疾病伴腎臟IgA沉積的可能。