富馬酸替諾福韋酯對乙型肝炎病毒表面抗原定量的影響

張永萍

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院感染科 (新疆 烏魯木齊, 830001)

乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的消失是臨床慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染治愈的標(biāo)志。因此在抗HBV治療過程中，也更加關(guān)注血清乙型肝炎表面抗原定量(qHBsAg)的動態(tài)變化。富馬酸替諾福韋酯(TDF)因其高效抗HBV作用和低耐藥性被廣泛用于治療慢性乙型肝炎(CHB)、肝硬化[1]，但TDF對qHBsAg的影響卻鮮有報(bào)道。本研究回顧性研究了22例接受TDF抗病毒治療患者的qHBsAg動態(tài)變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年1月至2017年10月我院感染科住院和門診患者共22例，男14例，女8例，年齡25～65歲，平均40.41歲；感染HBV乙肝病毒的平均年齡為20.05年。其中CHB17例，中位年齡35.94歲；肝硬化5例，中位年齡55.50歲。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)2015年CHB防治指南[1]符合抗病毒治療的初治患者；②愿意口服TDF，并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①HAV、HCV、HDV、HEV和HIV重疊感染；②肝癌、酒精性及自身免疫性等其他肝病患者；③合并其他嚴(yán)重心、腦、腎、肺部疾患的患者。

1.3 治療方案檢測指標(biāo)及方法 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者口服TDF 300 mg，每日1次。于治療前、治療12、24、36及48周分別檢測血清HBV DNA、血清HBsAg定量、CHB標(biāo)志物(HBsAg、HBeAg、HBeAb等)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血清肌酐、尿素氮、血清鈣磷測定等生化指標(biāo)。血清qHBsAg(儀器試劑盒均由德國雅培公司提供，范圍0.05～250 IU/ml，如果>250 IU/ml，用1∶500或 1∶1000標(biāo)本稀釋)。②血清HBV-DNA采用熒光定量PCR檢測，儀器采用德國凱杰公司Rotor-Gene Q型PCR儀，最低檢測值為500 IU/ml，③CHB免疫標(biāo)志物采用ELISA法進(jìn)行檢測，ALT、血清肌酐、尿素氮、血清鈣磷測定等生化指標(biāo)采用貝克曼AV5800全自動生化分析儀檢測。

2 結(jié)果

2.1 患者基線情況 肌酐平均72.56 mmol/L，尿素氮4.32 mmol/L，鈣2.16 mmol/L，磷0.94 mmol/L。

2.2 患者治療前后HBV DNA、qHBsAg、AST的變化 見表1。

表1 患者治療前后HBV DNA、qHBsAg、ALT的變化情況 (x±s)

與治療前比較，*P< 0.05；與12周比較，△P< 0.05；與24周比較，#P< 0.05；與36周比較，☆P< 0.05

2.3 患者qHBsAg與其他指標(biāo)的相關(guān)分析 經(jīng)兩兩相關(guān)分析，治療前qHBsAg與HBV DNA、ALT均不相關(guān)，治療過程中未發(fā)現(xiàn)qHBsAg下降速率與治療前HBV DNA、ALT相關(guān)。

2.4 不良反應(yīng) 治療過程中1例患者出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率輕度下降，1例患者出現(xiàn)血磷輕度下降，在治療過程中逐漸恢復(fù)。

3 討論

血清HBV DNA的水平是乙肝病毒復(fù)制的直接證據(jù)，也是監(jiān)測抗病毒治療有效的指標(biāo)。本研究中納入的22例患者在接受治療12周時(shí)，HBV DNA的水平下降了2.36 log10IU/ml，在接受36周治療后，病毒載量均低于檢測下限，在治療時(shí)間達(dá)48周時(shí)，納入研究的22例患者HBV DNA持續(xù)低于檢測下限，TDF表現(xiàn)出高效的抗病毒作用，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果與既往的研究結(jié)果[2]相似。Lau等[3]研究結(jié)果表明，HBeAg陰性患者接受TDF治療48～52周，HBV DNA低于檢測下限的患者達(dá)93%，表現(xiàn)出抗病毒效果強(qiáng)，與本次的研究結(jié)論略有不同，可能與其HBV DNA檢測標(biāo)準(zhǔn)為<300 IU/ml，而本研究HBV DNA的檢測標(biāo)準(zhǔn)<500 IU/ml有關(guān)。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，對于血清HBV DNA持續(xù)低于檢測下限的患者，停藥后的復(fù)發(fā)率仍然很高，究其根本原因是由于肝細(xì)胞中的cccDNA難以清除。cccDNA存在于肝細(xì)胞核中，普通的檢測方法難以檢測到。

傳統(tǒng)認(rèn)為血清HBsAg是HBV感染的標(biāo)志，隨著對HBV的不斷研究發(fā)現(xiàn)，血清HBsAg水平不但是HBV和宿主免疫系統(tǒng)復(fù)雜平衡的結(jié)果，也間接反應(yīng)了具有轉(zhuǎn)錄活性的cccDNA水平，而非肝細(xì)胞內(nèi)總的cccDNA[4]，因此血清HBsAg水平在抗病毒治療過程中的變化能夠更好反應(yīng)機(jī)體免疫功能的恢復(fù)，更好預(yù)測治療效果及停藥后的復(fù)發(fā)[5～7]。本研究納入的22例患者在治療12周時(shí)血清HBsAg水平與治療前比較無差異，與治療前比較，治療24周時(shí)血清HBsAg下降0.39 log10IU/ml,治療36周時(shí)血清HBsAg下降0.53 log10IU/ml，到48周時(shí)，HBsAg下降了0.67 log10IU/ml。

Brunetto[4]研究結(jié)果表明：接受拉米夫定治療的122例HBeAg陰性患者，48周時(shí)，HBsAg平均下降-0.02 log10IU/ml。Wursthorn等[8]研究結(jié)果顯示：用替比夫定治療HBeAg陽性患者17例，24周時(shí)，HBsAg平均下降0.4 log10IU/ml，接受治療1年時(shí)下降0.5log10IU/ml。本研究表明，接受TDF治療的患者48周時(shí)血清HBsAg水平下降0.67 log10IU/ml。

TDF因其高效的抗病毒作用，被多個(gè)CHB防治指南作為一線單藥抗HBV藥物[1]。治療期間，血清HBsAg定量持續(xù)下降可能與快速持續(xù)的抑制病毒有關(guān)，有文獻(xiàn)報(bào)道T細(xì)胞功能的受損程度不僅與高病毒載量有關(guān)，也與病毒產(chǎn)生的非感染性的包裹抗原如HBsAg有關(guān)[9]。此外，也有文獻(xiàn)報(bào)道HBV DNA的快速下降間接地使機(jī)體受損的T細(xì)胞部分功能恢復(fù)并表達(dá)其抗病毒能力[10]，這與已恢復(fù)的急性HBV感染者的表現(xiàn)相似。

恩替卡韋與TDF有著相似的高效抗病毒作用[11]，文獻(xiàn)報(bào)道恩替卡韋治療對qHBsAg的減少影響較小。Murata等[12]的研究發(fā)現(xiàn)TDF在抗病毒治療過程中與拉米夫定和恩替卡韋比較能夠誘導(dǎo)升高IFN-λ3水平。因此對于本研究qHBsAg的明顯下降可能與快速的HBV DNA載量的下降，使受損的T淋巴細(xì)胞功能功能恢復(fù)、以及IFN-λ3水平的升高有關(guān)[13]。

由于本研究患者數(shù)量有限，也僅觀察48周治療時(shí)間，為回顧性研究，在治療過程中發(fā)現(xiàn)一些患者qHBsAg下降較快，是否與病毒載量的快速下降，引起免疫反應(yīng)有關(guān)；是否與TDF抗病毒過程中引起IFN-λ3水平升高，從而促進(jìn)HBsAg的下降有關(guān)；是否與ALT水平有關(guān)；仍需要做進(jìn)一步研究分析[14]。本研究也對HBV DNA、qHBsAg及其下降速率與ALT進(jìn)行相關(guān)分析，未發(fā)現(xiàn)存在相關(guān)。是否還存在其他原因，需進(jìn)一步理論探索及驗(yàn)證。本研究也與一些相似的研究結(jié)果不同[15～17]，可能與納入的患者數(shù)較少、觀察時(shí)間較短或者與納入患者病因復(fù)雜有關(guān)，如納入的患者中有CHB患者、肝硬化患者，有HBeAg陰性的CHB患者(20例)，也有HBeAg陽性的CHB患者(2例)，而這種情況更符合臨床實(shí)踐。本研究納入的22例患者在治療過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，并在后期一直進(jìn)行持續(xù)的隨訪，以期能夠?qū)崿F(xiàn)慢性HBV感染者表面抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換。