含多西環(huán)素、呋喃唑酮方案對(duì)幽門螺桿菌補(bǔ)救治療的臨床療效

李 生，魯小平，丁百靜，曹中保，汪再炎，唐曉磊

(1.蕪湖市第二人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000；2.皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室，安徽 蕪湖 241000)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染是許多胃部疾病如消化性潰瘍、胃癌發(fā)生和發(fā)展的重要因素[1]，我國(guó)為H.pylori感染高發(fā)國(guó)之一，感染率高達(dá)55%[2]。我國(guó)的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、安慰劑的臨床研究顯示根除H.pylori可顯著降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在癌前病變患者中根除H.pylori 是必要的[3-4]。因此，根除H.pylori是預(yù)防胃癌最有效的方法[5]。根除H.pylori治療的不規(guī)范，會(huì)使H.pylori逐漸產(chǎn)生耐藥，目前含鉍劑四聯(lián)方案成為我國(guó)最新共識(shí)推薦的H.pylori感染根除治療方案[6]，但在臨床實(shí)際治療中仍受到細(xì)菌耐藥的困擾，多次治療仍未能根除成功。如何尋找有效的根除治療方案，是臨床醫(yī)生面臨的難題，本研究探討含多西環(huán)素、呋喃唑酮的四聯(lián)療法補(bǔ)救治療對(duì)初次根除失敗的患者，取得較肯定的療效，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床病例資料 篩選2018年4月～2019年4月在蕪湖市第二人民醫(yī)院胃鏡檢查提示消化性潰瘍和(或)慢性萎縮性胃炎的門診患者120例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲；②經(jīng)過(guò)初次H.pylori根治治療結(jié)束4周后復(fù)查碳十三呼氣試驗(yàn)或碳十四呼氣試驗(yàn)檢查仍為陽(yáng)性；③近1個(gè)月內(nèi)未服用抗生素、鉍劑、H2受體阻滯藥和PPI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)任一實(shí)驗(yàn)藥物過(guò)敏者；②心、肝腎功能異常者；③不能排除胃癌的患者；④兒童、孕婦和哺乳期婦女；⑤使用過(guò)本研究所使用的根除幽門螺桿菌方案；⑥再次治療間隔時(shí)間<3個(gè)月。本研究經(jīng)蕪湖市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 分組和處理 按照入選標(biāo)準(zhǔn)選取來(lái)我院就診的患者120例，按就診順序進(jìn)行隨機(jī)數(shù)字分為觀察組和對(duì)照組，每組入選60例。治療組：艾司奧美拉唑鎂腸溶片(20 mg/粒，9.38元/粒，阿斯利康制藥有限公司)，呋喃唑酮片(0.1 g/粒，0.05元/粒，天津力生制藥股份有限公司)，多西環(huán)素片(0.1 g/粒，0.14元/粒，江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司)，阿莫西林膠囊(0.25 g/粒，0.45元/粒，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司)，枸櫞酸鉍鉀膠囊(0.3 g/粒，含鉍0.11 g/粒，0.75元/粒，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)。

觀察組：給予口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片(20 mg，2次/天)+多西環(huán)素片(0.1 g，2次/天)+呋喃唑酮片(0.1 g，2次/天)+枸櫞酸鉍鉀膠囊(0.6 g，2次/天)治療。對(duì)照組：給予口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片(20 mg，2次/天)+阿莫西林膠囊(1 g，2次/天)+ 呋喃唑酮片(0.1 g，2次/天)+枸櫞酸鉍鉀膠囊(0.6 g，2次/天)治療；療程均為14 d。艾司奧美拉唑鎂腸溶片及枸櫞酸鉍鉀膠囊為早、晚餐前30 min服用，抗生素為早、晚餐后即服用。

1.2.2 療效判斷 治療結(jié)束4周以上復(fù)查碳十三或碳十四呼氣試驗(yàn)，結(jié)果陰性者為根除成功，陽(yáng)性者為根除失敗，停藥期間避免服用鉍劑、PPI、H2受體阻滯藥、抗生素等藥物。

1.2.3 不良反應(yīng)評(píng)估 記錄用藥過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.2.4 成本-效果分析(C/E) 兩組方案經(jīng)濟(jì)效益評(píng)價(jià)使用成本-效果分析法進(jìn)行。成本-效果比(C/E) =完成1個(gè)療程藥物總費(fèi)用/H.pylori根除率。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。H.pylori根除率分別以符合方案分析(per-protocol，PP)和意向性分析(intention-to-test，ITT)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 觀察組60例患者中，男32例，女28例；年齡18～70歲，平均(44.93±16.44)歲，慢性萎縮性胃炎24例，消化性潰瘍36例。對(duì)照組60例患者中，男33例，女27例；年齡18～70歲，平均(45.55±15.00) 歲；慢性萎縮胃炎26例，消化性潰瘍34例。兩組患者在一般資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可進(jìn)行比較。

2.2 兩組H.pylori根除率比較 觀察組1例患者沒(méi)有來(lái)院復(fù)查，1例患者在治療第5天因惡心、嘔吐明顯停藥中斷治療，51例根除H.pylori成功；對(duì)照組2例未復(fù)查失訪，1例因惡心嘔吐、頭昏無(wú)法耐受停藥中斷治療，41例根除H.pylori成功。兩組根除率PP分析法和ITT分析法相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組幽門螺桿菌根除效果比較

組別n根除例數(shù) PP根除率/% ITT根除率/% 觀察組605187.93(51/58)85.00(51/60)對(duì)照組604171.93(41/57)68.33(41/60)χ24.6004.658P0.0320.031

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組有12例患者至少發(fā)生1種不良反應(yīng)，其中1例患者在治療第五天因惡心、嘔吐明顯停藥中斷治療，對(duì)照組有9例患者至少發(fā)生1種不良反應(yīng)，1例因惡心嘔吐無(wú)法耐受停藥中斷治療，發(fā)生率分別為20%、15%，兩組間相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。兩組的不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等胃腸道反應(yīng)，均在停藥后消失。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

組別有無(wú)發(fā)生率/%觀察組124820.0(12/60)對(duì)照組95115.0(9/60)χ20.519P0.471

2.4 成本-效果分析 觀察組療程總費(fèi)用為309.96元，對(duì)照組療程總費(fèi)用為564.44元；并且觀察組成本-效果比值(C/E)<對(duì)照組。具體見(jiàn)表3。

表3 兩組方案成本-效果分析比較

組別總費(fèi)用/元根除率/%?C/E觀察組309.9687.93352.51對(duì)照組356.4471.93495.54

*根除率為PP分析根除率。

3 討論

H.pylori感染與多種上消化道疾病關(guān)系密切，如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等，且與其他系統(tǒng)疾病如不明原因的缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜相關(guān)[7]。我國(guó)H.pylori科研協(xié)作組一項(xiàng)對(duì)全國(guó)19 個(gè)省、市、自治區(qū)一般人群26341人的流行病學(xué)調(diào)查顯示[8]，中國(guó)自然人群H.pylori現(xiàn)癥感染率范圍為42%～64%，平均為55%。H.pylori現(xiàn)癥感染者幾乎均存在慢性活動(dòng)性胃炎[9]，70%的H.pylori胃炎患者無(wú)任何癥狀，存在消化不良癥狀的患者有10%，出現(xiàn)消化性潰瘍的患者15%～20%，發(fā)展為胃癌的患者有1%～3%[10]。根除H.pylori可以消除胃黏膜炎癥，延緩腸上皮化生及萎縮性胃炎的發(fā)展，減少發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

根據(jù)目前國(guó)內(nèi)外指南要求，有根除適應(yīng)證的H.pylori感染需要根除治療，但目前沒(méi)有單一藥物可有效根除H.pylori，必須聯(lián)合用藥，但隨著H.pylori對(duì)抗生素的耐藥逐年增長(zhǎng)及不規(guī)范的治療，包括一些?？漆t(yī)護(hù)人員對(duì)新的共識(shí)都不能完全接納[12]，導(dǎo)致傳統(tǒng)的經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率低，已不能滿足需要。我國(guó)的H.pylori耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻，存在許多根除失敗的患者，藥物敏感試驗(yàn)并不能在基層醫(yī)院普及，因此需要不斷尋找新的治療方案。

多西環(huán)素的抗菌譜與四環(huán)素類似，但抗菌作用明顯增強(qiáng)[13]，是四環(huán)素類抗生素中毒性最小的一種，主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)[14]。意大利的一項(xiàng)研究[15]觀察經(jīng)兩次根除失敗的89例H.pylori感染患者，使用含阿莫西林、多西環(huán)素的鉍劑四聯(lián)方案，根除率達(dá)92%(PP分析)。呋喃唑酮是一種硝基呋喃類廣譜抗菌藥，我國(guó)將其廣泛用于根除H.pylori已有20 余年，且效果良好，耐藥率低(1.7%)[16]，為我國(guó)第五次全國(guó)H.pylori感染處理共識(shí)報(bào)告推薦方案用藥，但既往因發(fā)生多發(fā)周圍神經(jīng)炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)限制其使用。多項(xiàng)研究均顯示含呋喃唑酮的四聯(lián)方案對(duì)H.pylori初治及補(bǔ)救治療均有較好的療效[17-18]。質(zhì)子泵抑制劑在H.pylori根除方案中起重要作用，大部分藥物主要由代謝酶CYP2C19代謝，但不同質(zhì)子泵抑制劑受CYP2C19影響并不一致，因此應(yīng)使用作用穩(wěn)定、療效高、受CYP2C19 基因多態(tài)性影響較小的PPI，可提高H.pylori根除率。Meta分析[19]顯示艾司奧美拉唑不受中國(guó)人群中CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)療法根除H.pylori療效的影響。

因此本研究選擇艾司奧美拉唑作為PPI藥物，我國(guó)第五次H.pylori感染處理共識(shí)意見(jiàn)中推薦了7種含鉍劑四聯(lián)方案作為經(jīng)驗(yàn)治療的方案，其中有一種使用含四環(huán)素和呋喃唑酮的四聯(lián)方案，我們使用四環(huán)素類藥物中抗菌活性更高、毒性更低的多西環(huán)素替代四環(huán)素，這樣力爭(zhēng)能達(dá)到更好的療效，方案中呋喃唑酮的耐藥率也很低，因此該研究方案中的兩種抗生素耐藥率均很低，并且使用14 d的療程，對(duì)H.pylori初治失敗的補(bǔ)救治療的PP分析根除率達(dá)到87.93%，ITT分析根除率達(dá)到85.00%，對(duì)于補(bǔ)救治療時(shí)存在的多種耐藥菌來(lái)說(shuō)實(shí)屬不易，對(duì)于基層醫(yī)院無(wú)法行H.pylori藥物敏感試驗(yàn)來(lái)說(shuō)是一種較好的方案。本研究治療過(guò)程中不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭暈、腹瀉、便秘，但并未出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎，并且不良反應(yīng)在停藥后消失。呋喃唑酮致周圍神經(jīng)炎一般與藥物單日總劑量過(guò)大或療程總劑量有關(guān)，單日總劑量超過(guò)0.6 g或療程總劑量超過(guò)4 g時(shí)易出現(xiàn)[20]，本研究中呋喃唑酮的劑量一日為0.2 g，療程總量為2.8 g，劑量相對(duì)來(lái)說(shuō)較小。本方案中藥物多西環(huán)素和呋喃唑酮價(jià)格低廉，根除率高，成本效益比低，說(shuō)明含多西環(huán)素、呋喃唑酮的四聯(lián)方案相對(duì)低廉，降低了四聯(lián)方案的成本，取得了較好的治療效果。

綜上所述，含多西環(huán)素、呋喃唑酮的四聯(lián)方案對(duì)H.pylori的根除率高于含阿莫西林、呋喃唑酮方案的四聯(lián)方案，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，藥物安全性較好，因此本地區(qū)患者H.pylori感染初次根除失敗時(shí)可考慮使用含多西環(huán)素、呋喃唑酮的四聯(lián)方案，尤其用于有青霉素過(guò)敏的H.pylori根除失敗患者的補(bǔ)救治療，值得臨床推廣。但由于本研究樣本量偏小，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證其療效及安全性。