復發(fā)性流產(chǎn)患者血液學指標檢測分析

宗 璐,駱麗華,欒紅兵,孟 曄,湯文娟,鄭圣霞

(中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院 生殖中心，安徽 合肥 230036)

復發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)在育齡期婦女中發(fā)病率約為1%～5%。一般指與同一配偶發(fā)生連續(xù)2次或2次以上的不足28周的自然流產(chǎn)。生殖道解剖、遺傳、內(nèi)分泌、免疫感染等因素均可引起該疾病的發(fā)生。RSA患者大多存在子宮動脈血流阻力增高及血管微血栓狀態(tài)。白細胞包括粒細胞、單核細胞和淋巴細胞，在體內(nèi)具有免疫細胞功能。目前關(guān)于早期預測RSA發(fā)生的文獻報道較少。血常規(guī)、凝血項、基礎性激素測定是臨床上應用最廣泛、最經(jīng)濟的實驗室指標。目前尚無相關(guān)參數(shù)結(jié)合其他指標建立回歸模型早期預測RSA的文獻報道。本研究試圖通過血常規(guī)參數(shù)、凝血功能、基礎性激素水平、CA-125水平，篩選合適的預測因子，聯(lián)合女方年齡、BMI，探討該模型能否提高早期預測RSA的效能。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年11月～2018年12月中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)收治的317例RSA患者作為RSA患者組，女性，年齡(36.06±5.98)歲。納入標準:符合《復發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》診斷標準[1]。排除標準:染色體異?；蚪馄式Y(jié)構(gòu)異常導致的RSA，妊娠且已采用藥物治療的RSA患者，腫瘤，脾切除術(shù)史，高血壓及腦卒中等心腦血管疾病，糖尿病等代謝性疾病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他全身性疾病患者。選取2015年11月～2018年12月中國科學技術(shù)大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)體檢者中有正常生產(chǎn)史、無不良妊娠史的608例健康女性作為對照組，年齡(36.10±5.07)歲，通過病史、血液學指標、B超、心電圖等檢查排除貧血、高血壓、糖尿病等可能影響本研究參數(shù)的疾病。兩組間年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究對象均知情同意，本研究通過本院醫(yī)學倫理學委員會批準。

1.2 方法 采集研究對象月經(jīng)第2～3天，空腹靜脈血2 mL，乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝，在室內(nèi)質(zhì)控合格的前提下，用XN1000血液分析儀及其配套試劑(日本Sysmex公司)檢測紅細胞計數(shù)(RBC)、白細胞計數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(shù)(PLT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、CA-125、基礎雌激素(E2)、基礎卵泡刺激素(FSH)、泌乳素(PRL)和睪酮(T)。

2 結(jié)果

2.1 RSA組與健康人對照組各指標獨立樣本的t檢驗比較 RSA組FIB、Hb、WBC、E2較健康人對照組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)。TT較健康人對照組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 復發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生與其影響因素的二分類Logistic單因素回歸分析 以是否流產(chǎn)作為二分類因變量(0=健康對照組，1=RSA組)，各指標量作為自變量分別納入二分類單因素Logistic分析，篩選變量方法為全變量法。結(jié)果顯示，F(xiàn)IB、Hb、WBC、E2是RSA發(fā)生的危險因素，TT是RSA發(fā)生相關(guān)的保護因素。詳見表2。

2.3 復發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生相關(guān)影響因素的二分類Logistics多因素回歸分析 將單因素回歸中有意義的五項指標納入二分類Logistic，篩選變量方法為全變量法，多因素Logistics回歸結(jié)果顯示，F(xiàn)IB(OR=1.004，95%CI：1.001～1.007)、WBC(OR=1.172，95%CI：1.051～1.306)、E2(OR=1.003，95%CI：1.000～1.005)值升高是RSA發(fā)生相關(guān)的危險因素。TT(OR=0.905，95%CI：0.822～0.997)水平升高是RSA發(fā)生相關(guān)的保護因素。詳見表3。

表1 RSA組與健康人對照組各指標結(jié)果

指標RSA(n=317)CN(n=608)tP年齡/歲36.063±5.98036.099±5.0730.0900.982BMI/(kg/m2)23.304±3.88923.332±3.4290.1130.910PT/s10.901±1.27310.865±5.2790.1150.909APTT/s29.667±4.76629.644±6.4390.0550.956TT/s17.203±2.04817.630±2.3382.7480.006FIB/(g/L)21.779±70.00011.495±44.7852.7120.007CA125/(U/L)14.923±11.00615.912±8.8751.3630.173HB/(g/L)128.345±9.346126.564±12.9432.3610.018RBC/(×1012/L)4.302±0.3904.346±0.3911.5980.110WBC/(×109/L)6.433±1.4446.110±1.6942.8550.004PLT/(×109/L)232.701±227.281228.498±57.7370.4140.679FSH/(U/L)8.154±4.5128.609±4.3961.2920.197E2/(pg/mL)87.820±232.72758.473±52.1752.9710.003PRL/(ng/mL)17.693±39.75528.878±173.8161.2380.216LH/(U/L)4.936±3.7445.098±3.7570.5340.593T/(ng/mL)1.166±6.8810.741±3.3881.2590.208

表2 RSA發(fā)生影響因素二分類Logistic單因素回歸分析

指標BS.E.Wald χ2POR95% CI年齡/歲-0.0010.0130.0090.9240.9990.974～1.024BMI/(kg/m2)-0.0020.0190.0130.9100.9980.961～1.036PT/s0.0020.0160.0130.9091.0020.971～1.034APTT/s0.0010.0120.0030.9561.0010.977～1.025TT/s-0.1100.0417.0930.0080.8960.826～0.971FIB/(g/L)0.0030.0015.9980.0141.0031.001～1.006CA125/(U/L)-0.0110.0081.8300.1760.9890.973～1.005HB/(g/L)0.0140.0064.5210.0331.0141.001～1.027RBC/(×1012/L)-0.2860.1802.5190.1120.7510.527～1.070WBC/(×109/L)0.1220.0437.9710.0051.1301.038～1.229PLT/(×109/L)0.0000.0000.1650.6851.0000.999～1.001FSH/(U/L)-0.0240.0191.6550.1980.9760.941～1.013E2/(pg/mL)0.0020.0014.6110.0321.0021.000～1.004PRL/(ng/mL)-0.0010.0020.5420.4620.9990.996～1.002LH/(U/L)-0.0120.0220.2850.5940.9880.946～1.032T/(ng/mL)0.0170.0161.0310.3101.0170.985～1.050

表3 RSA發(fā)生影響因素二分類Logistic多因素回歸分析

指標BS.E.Wald χ2POR95% CITT-0.1000.0494.1150.0430.9050.822～0.997FIB0.0040.0027.3430.0071.0041.001～1.007HB0.0120.0082.0600.1511.0120.996～1.028WBC0.1580.0558.2280.0041.1721.051～1.306E20.0030.0015.5510.0181.0031.000～1.005Constant-1.6691.3131.6150.2040.189

3 討論

復發(fā)性流產(chǎn)病因復雜，包括遺傳性、內(nèi)分泌性、感染、解剖性、免疫因素。隨著生殖免疫學研究的不斷深入，人們逐漸確定免疫因素在生殖過程中的重要作用，60%以上的RSA由于免疫系統(tǒng)紊亂所致，約80%原因不明的流產(chǎn)與免疫因素緊密相關(guān)[2]。然而，臨床上尚缺可提示RSA高危的簡易指標。本研究發(fā)現(xiàn)RSA患者WBC較健康對照組高，WBC升高和RSA的發(fā)生呈正相關(guān)，說明WBC的升高可能預示RSA發(fā)病風險增加。白細胞是臨床上常用的炎癥和免疫調(diào)控細胞。白細胞介素作為白細胞分泌參與免疫調(diào)控的重要細胞因子，IL-17、IL-21和IL-22被報道在復發(fā)性流產(chǎn)患者血清中顯著升高，TGF-β在復發(fā)性流產(chǎn)患者血清中顯著降低[3]。T細胞亞群(Th1/Th2/Th17/Treg)異常增殖、分化失衡與妊娠結(jié)局也被證實存在著顯著關(guān)聯(lián)[4]。這些研究結(jié)果均支持WBC與RSA發(fā)生相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)RSA患者纖維蛋白原(FIB)在RSA患者中高于正常對照，凝血酶時間升高是RSA發(fā)生的危險因素；TT在RSA患者中低于正常對照，凝血酶時間升高是RSA發(fā)生的保護因素。RSA患者的凝血功能改變較為顯著，進而影響機體生理功能狀態(tài)下胎盤和胎兒血液供應，凝血功能改變是復發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的危險因素。謝婷、范開蓉等[5-6]通過檢測RSA患者的凝血功能指標，發(fā)現(xiàn)高凝血栓前狀態(tài)可增加子宮螺旋動脈及胎盤絨毛血管血栓形成的風險，影響胎盤的血液供應進而增加流產(chǎn)風險。血栓前狀態(tài)導致RSA的證據(jù)等級為Ⅰ級[7]。本研究根據(jù)凝血指標二分類Logistics回歸相關(guān)分析，為臨床RSA患者血栓前狀態(tài)提供新的指標和依據(jù)。

RSA與基礎性激素水平研究發(fā)現(xiàn)：E2在RSA患者中高于正常組，這部分研究結(jié)果與多項研究均一致[8-9]。雌激素是女性體內(nèi)作用最重要的性激素之一，它在妊娠早期的維持上起重要的作用[10]。既往研究表明，雌激素受體在絨毛和蛻膜組織中表達量降低可導致RSA的發(fā)生[11]。孕早期E2低水平可抑制孕激素受體(PR)在蛻膜組織中表達，即使孕激素(P)水平正常也不能發(fā)揮其應有的生理效應，從而導致蛻膜發(fā)育較差、胚胎營養(yǎng)不良而流產(chǎn)或死胎。雌激素受體單核苷酸多態(tài)性被證實與RSA發(fā)生相關(guān)[12]，而本研究中RSA患者基礎雌激素水平升高，增加的雌激素是否與雌激素受體作用改變存在相關(guān)性及其潛在的致病機制尚需要更加深入的研究。

本研究從臨床常用的外周血指標，研究疾病相關(guān)的簡易診斷指標。本研究發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)、凝血功能、基礎性激素均對RSA的發(fā)病風險診斷有臨床意義。TT、HB、WBC、E2指標對預測RSA發(fā)生具有一定的臨床價值，然而RSA作為原因不明的復雜疾病，尚有其他未知相關(guān)因素應納入后續(xù)研究中。