心臟矯正術(shù)對先天性心臟病婦女妊娠結(jié)局影響的Meta分析

黃楚冰，王晨虹，劉瑩，吳譚

先天性心臟?。ê喎Q先心?。┦侵赋錾鷷r即存在的心臟及血管結(jié)構(gòu)和功能異常的一類出生缺陷。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有150～200萬先心病患兒出生[1]。近年來，先心病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，并且持續(xù)高居出生缺陷榜首。當(dāng)前，隨著診斷技術(shù)的不斷發(fā)展和外科手術(shù)的日益成熟，越來越多患有先心病的婦女能夠存活至育齡期并妊娠分娩。孕婦在妊娠期會出現(xiàn)血流動力學(xué)的變化，如血容量增加、局部血流重新分布和耗氧量增加，這對于正常女性是能夠忍受的，但對一些心臟病患者，尤其是重癥和復(fù)雜疾病患者而言是一個大的挑戰(zhàn)[2-4]。先心病妊娠作為一種高危情況，容易發(fā)生各種妊娠、分娩、產(chǎn)褥期并發(fā)癥，是孕產(chǎn)婦和圍生兒發(fā)病和死亡的重要原因。在妊娠之前行心臟矯正手術(shù)的先心病婦女相比于孕前未行心臟矯正術(shù)者可能有更好的妊娠結(jié)局。但也有文獻報道，先心病患者心臟矯正術(shù)后的妊娠有較高的快速性心律失常發(fā)病率。受損的自主神經(jīng)活動、心臟容量超負荷和手術(shù)瘢痕都會在這些患者妊娠期間的快速性心律失常中發(fā)揮作用[5]，從而影響妊娠結(jié)局。目前關(guān)于孕前心臟矯正術(shù)對先心病患者母兒結(jié)局的影響尚缺乏系統(tǒng)分析。因此，本研究收集國內(nèi)外相關(guān)文獻，對孕前是否行心臟矯正術(shù)的先心病患者的母兒結(jié)局進行系統(tǒng)評價，以期為臨床決策提供可靠證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準與排除標(biāo)準

1.1.1 納入標(biāo)準 ①先心病孕產(chǎn)婦都經(jīng)過病史、體格檢查、超聲心動圖檢查，由心內(nèi)科醫(yī)師確診。②研究類型為隨機對照試驗或隊列研究。③觀察組的先心病孕產(chǎn)婦孕前經(jīng)過手術(shù)矯正，對照組的先心病孕產(chǎn)婦孕前未經(jīng)過手術(shù)矯正。④觀察指標(biāo)涉及孕婦或胎兒的結(jié)局分析。⑤文獻的發(fā)表時間、試驗單位、各組患者的例數(shù)、年齡等一般情況應(yīng)予描述。⑥所有文獻為中文或英文。

1.1.2 排除標(biāo)準 ①重復(fù)報告、數(shù)據(jù)不完整、無法轉(zhuǎn)化相對危險度（RR）或優(yōu)勢比（OR）及95%CI的文獻。②綜述類文獻、病例報道或非臨床對照研究。

1.2 指標(biāo)提取的資料主要包括：①一般資料，包括文獻題目、研究者、研究單位、發(fā)表日期和文獻來源。②研究的類型、質(zhì)量評價的要素和干預(yù)措施。③主要觀察指標(biāo)，包括孕產(chǎn)婦心力衰竭發(fā)生率、孕產(chǎn)婦死亡率、剖宮產(chǎn)率、孕期心功能Ⅰ～Ⅱ級發(fā)生率、孕期心功能Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率、早產(chǎn)發(fā)生率、胎兒生長受限（FGR）發(fā)生率、新生兒窒息率、圍生兒死亡率、小于胎齡兒（SGA）發(fā)生率、新生兒心臟病發(fā)生率。

1.3 文獻檢索策略中文檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WangFang data）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）。英文檢索 PubMed、Cochrane Library。檢索時間均為建庫至2018年9月。中文檢索詞：“妊娠”、“先天性心臟病”。英文檢索詞：“pregnancy”、“congenital heart disease”。所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定，同時手檢納入文獻的參考文獻。

1.4 文獻篩選由兩名檢索人員獨立完成。首先瀏覽檢索的標(biāo)題和摘要，篩選可能合格的文獻閱讀全文，判斷是否符合納入、排除標(biāo)準，并交叉核對納入全文。如有分歧由第三位協(xié)助解決。

1.5 質(zhì)量評價選擇紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）作為質(zhì)量評價工具，其通過三大塊共8個條目評價隊列研究和病例-對照研究，具體包括研究人群的選擇（selection）、可比性（comparability）、暴露（exposure）評價或結(jié)果（outcome）評價。NOS對文獻質(zhì)量的評價采用了星級系統(tǒng)的半量化原則，滿分為9顆星。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進行Meta分析。首先用Chi檢驗與I2分析各研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型。反之，說明各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。本次觀察指標(biāo)均為定性資料，采用RR和OR為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%CI。假設(shè)檢驗采用U檢驗，用Z值和P值表示，檢驗水準α=0.05，P＜0.05時表示已手術(shù)組與未手術(shù)組之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻的檢索結(jié)果初篩出文獻647篇，通過閱讀摘要和全文最終共納入17個研究[6-22]，共計1181例患者，其中孕前行心臟矯正術(shù)的先心病孕產(chǎn)婦457例，未行心臟矯正術(shù)的先心病孕產(chǎn)婦724例。文獻檢索與篩選的流程見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征與質(zhì)量評價本次研究共納入17篇文獻，均為隊列研究，其中15篇為中文文獻，2篇為英文文獻，見表1。質(zhì)量評分均≥6分，為高質(zhì)量文獻，見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 孕婦心力衰竭發(fā)生率 10篇文獻[6-11，15，19-21]比較了孕婦心力衰竭的發(fā)生情況，其中已手術(shù)組196例，未手術(shù)組290例。各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.26，I2=20%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，2組孕婦心力衰竭發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.21，95%CI：0.10～0.44，P＜0.000 1），心臟矯正術(shù)后的先心病孕產(chǎn)婦心力衰竭發(fā)生率低于未行心臟矯正術(shù)的先心病孕產(chǎn)婦，見圖2。

2.3.2 孕婦死亡率 12 篇文獻[6-7，9-12，14-16，19-20，22]比較了孕婦死亡發(fā)生情況，其中已手術(shù)組263例，未手術(shù)組457例。各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.98，I2=0），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，2組孕婦死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.49，95%CI：0.18～1.36，P=0.17），表明心臟矯正術(shù)后的先心病孕產(chǎn)婦相對于未行心臟矯正術(shù)的先心病孕產(chǎn)婦的死亡率并未降低，見圖3。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入前瞻性隊列研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

2.3.3 剖宮產(chǎn)率 8篇文獻[7-11，15，19，21]比較了剖宮產(chǎn)的情況，其中已手術(shù)組164例，未手術(shù)組225例。各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.21，I2=27%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，2組孕婦剖宮產(chǎn)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.67，95%CI：0.56～0.81，P＜0.000 1），表明心臟矯正術(shù)后的先心病孕產(chǎn)婦的剖宮產(chǎn)率低于未行心臟矯正術(shù)的先心病孕產(chǎn)婦，見圖4。

2.3.4 孕期心功能Ⅰ～Ⅱ級發(fā)生率 15篇文獻[6-7，9-12，14-22]比較了孕期心功能Ⅰ～Ⅱ級的情況，其中已手術(shù)組399例，未手術(shù)組603例。各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=74%），采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，2組孕婦孕期心功能Ⅰ～Ⅱ級發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=3.70，95%CI：1.35～10.09，P=0.01），表明心臟矯正術(shù)后的先心病孕產(chǎn)婦的心功能Ⅰ～Ⅱ級發(fā)生率高于未行心臟矯正術(shù)的先心病孕產(chǎn)婦，矯正后心功能改善明顯，見圖5。

2.3.5 孕期心功能Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率 15篇文獻[6-7，9-12，14-22]比較了孕期心功能Ⅲ～Ⅳ級的情況，其中已手術(shù)組399例，未手術(shù)組603例。各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 1，I2=71%），采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，2組孕婦孕期心功能Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.36，95%CI：0.16～0.82，P=0.01），表明心臟矯正術(shù)后的先心病孕產(chǎn)婦的心功能Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率低于未行心臟矯正術(shù)的先心病孕產(chǎn)婦，心臟矯正術(shù)可以降低先心病孕產(chǎn)婦的心功能Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率，見圖6。

2.3.6 早產(chǎn)率 12 篇[6-9，11，13-15，17-20]文獻比較了早產(chǎn)的發(fā)生情況，其中已手術(shù)組356例，未手術(shù)組556例。各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.86，I2=0），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，2組孕婦早產(chǎn)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.17，95%CI：0.11～0.29，P＜0.000 01），表明心臟矯正術(shù)后的先心病孕產(chǎn)婦的早產(chǎn)率低于未行心臟矯正術(shù)的先心病孕產(chǎn)婦，心臟矯正術(shù)可以降低先心病孕產(chǎn)婦的早產(chǎn)率，見圖7。

圖2 2組孕婦心力衰竭發(fā)生率比較的森林圖

圖3 2組孕婦死亡率比較的森林圖

圖4 2組孕婦剖宮產(chǎn)率比較的森林圖

2.3.7 FGR發(fā)生率 6篇文獻[6-7，9-10，15，21]比較了 FGR發(fā)生情況，其中已手術(shù)組100例，未手術(shù)組168例。各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.96，I2=0），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，2組孕婦FGR發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.21，95%CI：0.07～0.57，P=0.002），表明心臟矯正術(shù)后的先心病孕產(chǎn)婦的FGR發(fā)生率低于未行心臟矯正術(shù)的先心病孕產(chǎn)婦，見圖8。

2.3.8 新生兒窒息發(fā)生率 4篇文獻[6，16-18]比較了新生兒窒息的發(fā)生情況，其中已手術(shù)組138例，未手術(shù)組178例。各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.65，I2=0），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，2組新生兒窒息發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.14，95%CI：0.04～0.49，P=0.002），表明心臟矯正術(shù)后的先心病孕產(chǎn)婦的新生兒窒息發(fā)生率低于未行心臟矯正術(shù)的先心病孕產(chǎn)婦，見圖9。

圖5 2組孕婦孕期心功能Ⅰ～Ⅱ級發(fā)生率比較的森林圖

圖6 2組孕婦孕期心功能Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率比較的森林圖

圖7 2組孕婦早產(chǎn)率比較的森林圖

2.3.9 圍生兒死亡率 11篇文獻[7-11，13-15，19-21]比較了圍生兒死亡的發(fā)生情況，其中已手術(shù)組274例，未手術(shù)組471例。各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.95，I2=0），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，2組圍生兒死亡率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.29，95%CI：0.13～0.67，P=0.004），表明心臟矯正術(shù)后的先心病孕產(chǎn)婦的圍生兒死亡率低于未行心臟矯正術(shù)的先心病孕產(chǎn)婦，心臟矯正術(shù)可以降低先心病孕產(chǎn)婦的圍生兒死亡率，見圖10。

2.3.10 SGA發(fā)生率 6篇文獻[8，11，13-14，16，19]比較了SGA的發(fā)生情況，其中已手術(shù)組180例，未手術(shù)組333例。各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.12，I2=42%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，2組SGA發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.21，95%CI：0.10～0.44，P＜0.000 1），表明心臟矯正術(shù)后的先心病孕產(chǎn)婦的SGA發(fā)生率低于未行心臟矯正術(shù)的先心病孕產(chǎn)婦，見圖11。

2.3.11 新生兒心臟病發(fā)生率 3篇文獻[6，15，21]比較了新生兒心臟病的發(fā)生情況，其中已手術(shù)組55例，未手術(shù)組97例。各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.95，I2=0），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，2組新生兒心臟病發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.89，95%CI：0.16～4.90，P=0.89），見圖 12。

3 討論

圖8 2組孕婦FGR發(fā)生率比較的森林圖

圖9 2組新生兒窒息發(fā)生率比較的森林圖

圖10 2組圍生兒死亡率比較的森林圖

妊娠合并心臟病是高危妊娠之一，隨著生活及醫(yī)療條件的改善，以往發(fā)病率較高的風(fēng)濕性瓣膜性心臟病發(fā)病率逐年下降，妊娠合并先心病已躍居妊娠合并心臟病的首位。因此，先心病育齡婦女心臟矯正術(shù)后妊娠的問題也越來越受到產(chǎn)科醫(yī)師的重視。本研究共納入17項臨床研究（已手術(shù)組457例，未手術(shù)組724例），將已發(fā)表的有關(guān)孕前心臟矯正術(shù)對先心病孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局的利弊影響的研究進行了Meta分析。結(jié)果顯示對于先心病孕產(chǎn)婦，孕前的心臟矯正術(shù)可以改善孕婦的心力衰竭發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率、心功能情況、早產(chǎn)率、FGR發(fā)生率、SGA發(fā)生率、新生兒窒息發(fā)生率及圍生兒死亡率，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。然而就目前的證據(jù)而言，孕前的心臟矯正術(shù)并未能改善孕婦死亡率及新生兒心臟病發(fā)生率。

圖11 2組SGA發(fā)生率比較的森林圖

圖12 2組新生兒心臟病發(fā)生率比較的森林圖

3.1 先心病手術(shù)后對妊娠的影響先心病婦女妊娠時，不斷增加的循環(huán)負荷可能導(dǎo)致血流動力學(xué)出現(xiàn)紊亂，使心臟病的病情惡化或促使孕前無癥狀的心臟疾病發(fā)作，嚴重影響母兒的安危。先心病婦女能否順利妊娠分娩，關(guān)鍵在于心功能狀況。一般來說，心功能Ⅰ級以及大部分心功能Ⅱ級的孕婦在妊娠過程中不發(fā)病，罕見死亡[23]。在本研究中，15篇文獻比較了心功能的情況，其中已手術(shù)組399例，心功能Ⅰ～Ⅱ級占88.5%，心功能Ⅲ～Ⅳ級占11.5%；未手術(shù)組603例，心功能Ⅰ～Ⅱ級占75.1%，心功能Ⅲ～Ⅳ級占24.9%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。同時在納入的10篇文獻中，已手術(shù)組孕婦心力衰竭發(fā)生率為1.5%，而未手術(shù)組孕婦心力衰竭發(fā)生率為15.2%，是已手術(shù)組的10倍（P＜0.05）?？傮w上，心臟矯正術(shù)能明顯改善產(chǎn)婦的心功能狀況，降低心衰發(fā)生率，使產(chǎn)婦安全度過妊娠分娩期。分析原因在于：心臟矯正術(shù)后，妊娠和分娩的危險性與心臟解剖結(jié)構(gòu)的糾正、血流動力學(xué)改變和心功能改善的程度有關(guān)。心臟解剖結(jié)構(gòu)糾正越完全，血流動力學(xué)改變越小，心功能改善越好，妊娠和分娩的危險性越小，反之亦然。另外在本研究中，手術(shù)組263例中僅出現(xiàn)1例孕婦死亡，而未手術(shù)組457例中出現(xiàn)11例孕婦死亡。雖然手術(shù)并未降低孕婦死亡率（P＞0.05），但這一結(jié)果可能和納入的病例數(shù)較少有關(guān)，以后隨著相關(guān)數(shù)據(jù)的增加，可進一步追蹤探討。與此同時，手術(shù)矯正對分娩方式的影響也具有統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)過心臟矯正術(shù)的孕婦剖宮產(chǎn)率明顯下降（P＜0.05），這可能與以下因素有關(guān)：①心臟矯正術(shù)后孕婦心功能改善，可以更好地耐受分娩；②心臟矯正術(shù)后孕婦的心理壓力降低。因此，對于先心病育齡期婦女，若有手術(shù)指征，建議盡量在孕前實施心臟矯正術(shù)。

3.2 先心病手術(shù)后對圍生兒影響妊娠合并先心病的孕婦在妊娠期間若心功能不佳可導(dǎo)致血循環(huán)處于低氧狀態(tài)，胎盤灌注不足，影響胎兒生長發(fā)育。本研究共有12篇文獻比較了早產(chǎn)的發(fā)生情況，11篇文獻比較了圍生兒死亡的發(fā)生情況，6篇文獻比較了FGR發(fā)生情況，6篇文獻比較了SGA的發(fā)生情況，4篇文獻比較了新生兒窒息的發(fā)生情況。結(jié)果提示已手術(shù)組的早產(chǎn)率、圍生兒死亡率、FGR發(fā)生率、SGA發(fā)生率、新生兒窒息發(fā)生率均低于未手術(shù)組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。分析原因在于，心臟矯正術(shù)后隨著循環(huán)途徑逐漸趨于正常，患者心功能得到改善，與正常者差別縮小，血氧飽和度提高，可為胎兒提供良好的發(fā)育環(huán)境。同時在本Meta分析中，雖然在新生兒心臟病方面，已手術(shù)組與未手術(shù)組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但考慮到只納入3篇文獻，樣本量較少，而且有文獻報道，妊娠合并先心病患者的子代心臟病發(fā)生率比正常妊娠者高3～6倍，但孕前行心臟手術(shù)后，子代心臟病發(fā)生率可減少一半[24]。因此患有先心病的育齡期婦女為確保母嬰的安全，孕前行手術(shù)矯正是非常有必要的。

3.3 總結(jié)對于先心病的婦女，孕前已行心臟矯正手術(shù)，心功能良好者可以妊娠，這樣一般可以獲得較為理想的妊娠結(jié)局。但是，心臟矯正手術(shù)畢竟不能使心功能完全恢復(fù)正常，尤其是有產(chǎn)科合并癥時更易加重心臟負擔(dān)，這類孕婦仍然為高?；颊?，需要多科室聯(lián)合，嚴密監(jiān)護。建議所有患有先心病的婦女在準備妊娠前應(yīng)先咨詢心臟病專家和產(chǎn)科醫(yī)師，對于那些患有嚴重疾病和復(fù)雜病變且有手術(shù)指征的婦女，可進行心臟手術(shù)干預(yù)，以獲得最佳妊娠結(jié)局。

3.4 局限性本Meta分析的不足之處：①納入研究的文獻均為隊列研究，缺乏大樣本、多中心隨機對照試驗；②國內(nèi)外關(guān)于心臟矯正術(shù)對先心病孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局影響的文獻較少；③我們僅檢索了公開發(fā)表的中英文文獻，可能存在文獻查找不全的問題；④由于納入文獻數(shù)與病例數(shù)有限，分析的結(jié)果存在一定的偏倚。