肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療原發(fā)性肝癌療效的觀察

陳 俊 嚴(yán)生基 李 凱 王 晨 關(guān) 榮 高 飛

新疆石河子市人民醫(yī)院 832000

原發(fā)性肝癌為我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害著國(guó)民的健康，它的預(yù)后較其他腫瘤差，如何提高其療效一直是目前醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)。它的治療方法包括外科切除、肝移植、生物免疫治療、放化療、局部治療等。外科治療仍然是它首選且重要的治療方式，但是我國(guó)肝癌患者90%以上患有乙型病毒性肝炎，合并肝功能不全、肝硬化、腫瘤多發(fā)、早期播散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，只有約20%的患者有手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[1]。TACE是目前中晚期肝癌患者首選治療之一，由于腫瘤雙重供血、肝動(dòng)脈解剖變異常見、門靜脈供血以及術(shù)后側(cè)支供血等常見的原因，TACE術(shù)后側(cè)支血管的形成影響了療效；如果多次TACE治療會(huì)加劇肝功能衰竭，發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)也很難進(jìn)一步控制。近些年，伴隨影像學(xué)及微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)展，各項(xiàng)微創(chuàng)技術(shù)得以很快發(fā)展。RFA治療肝癌的成功開辟了肝癌介入治療的新方法[2]。特別是用RFA治療小肝癌，其療效等同于傳統(tǒng)的根治性手術(shù)[3-4]。所有治療都有它的局限性，為了取得更好的療效，如何正確選擇適宜的綜合治療成為目前肝癌診療的首要問(wèn)題。選擇合適的治療方法實(shí)施個(gè)體化的診療方案，可以增加患者獲益率，尚未形成統(tǒng)一的共識(shí)?；仡櫡治鑫以鹤?014年1月—2018年1月期間治療的81例原發(fā)性肝癌患者，做如下分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院在2014年1月—2018年1月期間符合條件并病例資料完整，病灶直徑<5cm的81例原發(fā)性肝癌患者為研究對(duì)象。65例患者經(jīng)肝穿刺活檢后病理證實(shí)，其余患者均依據(jù)病史、甲胎蛋白(AFP)監(jiān)測(cè)、肝臟超聲、CT、MRI等檢查明確診斷。TACE組：病灶<3個(gè)、無(wú)門靜脈癌栓，總計(jì)42例。RFA組：病灶<3個(gè)、無(wú)門靜脈癌栓，總計(jì)25例。聯(lián)合治療組：滿足經(jīng)TACE組條件或滿足RFA組條件，總計(jì)14例。三組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組患者臨床資料分析

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝功能分級(jí)Child A級(jí)或Child B級(jí)，既往未發(fā)生肝性腦??；(2)每個(gè)病灶直徑<5cm，且不超過(guò)3個(gè)病灶；(3)治療前無(wú)明確肝外轉(zhuǎn)移或大量頑固性腹水；(4)無(wú)門靜脈及肝靜脈癌栓；(5)無(wú)明顯凝血功能障礙；(6)不能手術(shù)或明確拒絕手術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：要求自動(dòng)出院或中途放棄治療者，或病例資料隨訪不全者。

1.3 儀器設(shè)備 美國(guó)ANGO公司瑞達(dá)(RITA) RITA 1500X射頻發(fā)生器為全自動(dòng)化系統(tǒng)、1500X型射頻發(fā)生器、StarBurst XL型射頻電極針，發(fā)射頻率為460Hz，溫度控制范圍在15～125℃；射頻探針打開呈球狀，最大徑為5cm，消融后形成3～5cm球形凝固區(qū)，術(shù)中可經(jīng)注水孔注入鹽水、無(wú)水酒精等加強(qiáng)治療效果；SIEMENS公司生產(chǎn)的SOMATOM 16排螺旋CT。

1.4 治療方法 患者術(shù)前常規(guī)完善血尿常規(guī)、肝腎功能、甲胎蛋白、凝血功能、心電圖、腹部B超、螺旋CT等檢查，以全面評(píng)估患者身體狀況，除外有禁忌證者。TACE：術(shù)前禁食水6h，局麻下采用改良Seldinger法行股動(dòng)脈穿刺插管，先超選腸系膜上動(dòng)脈行間接門脈造影明確門靜脈的血流及方向、有無(wú)癌栓，有無(wú)向肝內(nèi)腫瘤供血的異常起源血管，再插管肝動(dòng)脈造影了解腫瘤的大小、數(shù)目、分布及供血情況，后微導(dǎo)管超選擇插管至腫瘤供血分支血管，將化療藥物(順鉑、絲裂霉素、表柔比星)和液化碘油10～15ml按照腫瘤體積按1∶1混合后經(jīng)導(dǎo)管推注，最后再次造影顯示供血?jiǎng)用}栓塞完全。RFA：常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，常規(guī)止痛治療，局麻后在CT引導(dǎo)下行RFA術(shù)。患者取合適體位，在CT引導(dǎo)下選擇最佳穿刺路徑，注意避免肝內(nèi)重要血管及膽管、膽囊，膈肌、臨近臟器、胸腔臟器的損傷。術(shù)前在CT引導(dǎo)下監(jiān)視射頻針進(jìn)入靶點(diǎn)，根據(jù)病灶大小展開射頻針，溫度區(qū)間在85～105℃，初始功率定為50W，逐漸調(diào)至90W，達(dá)到預(yù)設(shè)溫度后，消融時(shí)間一般為10～15min，肝內(nèi)病灶消融結(jié)束后，退針過(guò)程中均行針道消融，減少針道出血和針道轉(zhuǎn)移的概率。消融范圍為越過(guò)腫瘤邊界0.5cm。術(shù)后常規(guī)行上腹部掃描，了解病灶內(nèi)及周圍有無(wú)出血及其他損傷。如患者條件允許，可選擇超聲造影評(píng)估消融療效。聯(lián)合治療：先行TACE治療，l～2周后再行RFA治療。TACE與RFA的方法與上述各單純治療時(shí)相同。

1.5 療效評(píng)價(jià) TACE和RFA療效評(píng)價(jià)客觀指標(biāo)有：病灶的壞死范圍、區(qū)域，內(nèi)部有無(wú)血流。消融療效判斷的關(guān)鍵是腫瘤病灶增強(qiáng)掃描有無(wú)強(qiáng)化(腫瘤發(fā)生凝固性壞死后無(wú)活性)。肝癌RFA治療后靶區(qū)周圍的環(huán)狀強(qiáng)化與殘余癌鑒別要點(diǎn)為環(huán)行強(qiáng)化形態(tài)及密度改變不同。療效評(píng)價(jià)分級(jí)：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)?？偩徑饴?RR)：CR+PR率(穩(wěn)定病例不計(jì)入)。并比較患者手術(shù)前后AFP濃度、瘤體大小及血供等變化來(lái)綜合評(píng)價(jià)療效。

1.6 隨訪 所有患者定期復(fù)查、電話等方式進(jìn)行隨訪，觀察腫瘤大小變化、血清腫瘤學(xué)指標(biāo)水平。比較三組患者治療后血清ALT變化、AFP下降率、病灶緩解率及6個(gè)月、1年、2年的生存率。隨訪時(shí)間最短24個(gè)月，最長(zhǎng)36個(gè)月。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 三組患者在手術(shù)過(guò)程中部分出現(xiàn)肝區(qū)疼痛，出汗、心慌等不適。術(shù)后部分患者出現(xiàn)納差，2d后可恢復(fù)，未見明顯差異。部分患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，總蛋白降低，1周后恢復(fù)正常。各組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后順利出院。

2.2 三組患者的術(shù)后緩解率、血清AFP濃度變化及生存率比較 TACE組、RFA組、聯(lián)合治療組治療后3個(gè)月的緩解率分別為52.4%、68.0%、85.7%；以聯(lián)合治療組緩解率最高。三組患者治療后1個(gè)月AFP濃度較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．001)。治療后三組患者2年生存率分別42.7%、52.4%、66.9%。見表2～4。

表2 三組患者治療后3個(gè)月的緩解率

3 討論

在我國(guó)，有大量的慢性病毒性肝炎患者，因此肝癌的發(fā)病率較其他國(guó)家或地區(qū)明顯升高，它治療仍是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的難點(diǎn)與焦點(diǎn)。目前公認(rèn)的治療方法首選是手術(shù)切除和肝臟移植，但是，在我國(guó)多數(shù)患者為肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的肝癌，只有不到5%的患者符合這一條件。肝臟為肝動(dòng)脈及門靜脈雙重供血的特殊器官,吳美艷[5]用B超對(duì)TACE術(shù)后血流研究結(jié)果證實(shí)：TACE術(shù)后肝功能未見明顯異常，門靜脈血流無(wú)變化，但是給腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈血流明顯下降。RFA是近些年才引入到肝癌的治療領(lǐng)域，通過(guò)高頻的射頻波，它使組織細(xì)胞之間發(fā)生等離子震蕩后發(fā)熱，引起凝固及壞死，從而滅活腫瘤[6]。實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)高熱可殺死局部腫瘤細(xì)胞，并同時(shí)破壞許多細(xì)胞器；大量壞死腫瘤細(xì)胞可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫，提高了機(jī)體的免疫力，控制局部腫瘤的進(jìn)展，從而延長(zhǎng)患者生存期[7]。從TACE和RFA治療機(jī)理分析，兩者聯(lián)合治療可以互補(bǔ)，進(jìn)而更大地發(fā)揮各自的優(yōu)點(diǎn)，療效得以提高。分析原因如下：(1)TACE治療栓塞滋養(yǎng)血管，腫瘤細(xì)胞發(fā)生缺血缺氧壞死，原來(lái)細(xì)胞對(duì)溫度敏感性增加，在此基礎(chǔ)上行RFA治療，減少血流帶走的熱量，提高療效，且減少RFA后出血的概率；(2) TACE術(shù)后碘油沉積增加了腫瘤的阻抗，提高RFA的熱能效應(yīng)；(3)RFA清除腫瘤中心或外周殘留癌細(xì)胞；能引起腫瘤周圍滋養(yǎng)動(dòng)脈閉塞；(4)在RFA術(shù)中高溫增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性，提高藥效[8]；(5)TACE術(shù)后碘油標(biāo)記出腫瘤輪廓，可引導(dǎo)RFA手術(shù)操作，同時(shí)TACE可發(fā)現(xiàn)微小病灶，提高療效。所以聯(lián)合治療不僅減少數(shù)次TACE對(duì)肝組織的損傷，還能減少RFA頻次，為手術(shù)治療創(chuàng)造機(jī)會(huì)。

表3 三組血清AFP陽(yáng)性患者治療1個(gè)月后濃度變化

表4 三組患者治療后的生存率(%)

本研究聯(lián)合治療組均為TACE治療后1周，復(fù)查肝功能無(wú)異常再續(xù)貫RFA治療；對(duì)比TACE組和RFA組，3個(gè)月后緩解率聯(lián)合治療組最高。比較三組治療前后AFP的變化，治療后三組AFP明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．001)。三組患者術(shù)后均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，部分患者肝功能輕度異常，經(jīng)保肝治療后正常。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)于聯(lián)合治療兩種手術(shù)先后順序暫無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，大部分學(xué)者主張TACE治療因在RFA之前[9]，他們的觀點(diǎn)認(rèn)為RFA術(shù)后導(dǎo)致腫瘤主要供血血管閉塞，化療藥物及栓塞劑不易經(jīng)腫瘤血管進(jìn)入靶區(qū)反而影響TACE效果。宋斌等[10]對(duì)61例患者行TACE+RFA和RFA+TACE治療對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者在AFP下降值、消融率、腫瘤緩解率、腫瘤血流信號(hào)及治療后6個(gè)月、1年的生存率等監(jiān)測(cè)指標(biāo)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，TACE+RFA組療效好于RFA+TACE組。筆者分析多項(xiàng)臨床研究的結(jié)果認(rèn)為：TACE+RFA聯(lián)合治療不單純是治療作用的疊加，而是二者治療作用的相互促進(jìn)，因此認(rèn)為先行TACE再行RFA更優(yōu)。關(guān)于TACE術(shù)后行RFA治療的時(shí)限性，宋莉等[11]研究認(rèn)為RFA在TACE術(shù)后4～5d進(jìn)行療效為佳，可能原因?yàn)樾g(shù)后癌細(xì)胞缺血對(duì)溫度的敏感性更高，此觀點(diǎn)需大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

隨著介入新技術(shù)、新材料的快速發(fā)展應(yīng)用，運(yùn)用綜合治療手段，原發(fā)性肝癌的臨床療效顯著提高。由于本研究收集的病例數(shù)較少，本研究的不足之處為無(wú)法行多因素回顧分析對(duì)預(yù)后的影響，期待大樣本的回顧性研究來(lái)分析和探討，并通過(guò)多中心大規(guī)模隨機(jī)的前瞻性臨床實(shí)驗(yàn)得以支持。TACE與RFA聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌安全有效、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，療效優(yōu)于其單一療法，具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值和前景。