乙型肝炎病毒相關(guān)性結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎伴間質(zhì)性肺病1例

張海云 劉俊芳 李忠麗 王梅 盧毅榮 龔雨新 屈耀銘 陳新

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院1呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，2放射科（廣州510282）

患者男，65 歲，因“右側(cè)陰囊腫大15年，發(fā)熱伴咳嗽4 個(gè)月”于2018年8月10日收住入院。患者為養(yǎng)蜂人，長(zhǎng)年在果園工作，于2003年始無明顯誘因下出現(xiàn)右側(cè)陰囊逐漸腫大，當(dāng)時(shí)未予注意未行診治。2018年4月被紅火蟻叮咬雙上臂一周后出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，均為下午發(fā)熱，體溫波動(dòng)于37.5 ℃～38.5 ℃，發(fā)熱時(shí)伴頭痛不適，服用“布洛芬混懸液”后可熱退，每次發(fā)熱持續(xù)時(shí)間約為1～3 d，每隔3～5 d 后再次發(fā)熱，解肉眼血尿，間有咳嗽、咳痰，無伴咯血、氣促、胸悶、胸痛，無痰中帶血，無顏面及下肢浮腫，無腰痛、腹痛、腹瀉。于2018年4月18日 至2018年5月8日期間于外院住院診治，行血培養(yǎng)提示多重耐藥：金黃色葡萄球菌（+）、C 反應(yīng)蛋白118.45 mg/mL，予“萬古霉素”及“左氧氟沙星”抗感染后，癥狀有一過性改善。但半月后患者再次出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，為求進(jìn)一步診治就診我院。此次發(fā)病以來，患者體質(zhì)量減輕約6 kg。有風(fēng)濕性心臟病史47年，“二尖瓣及主動(dòng)脈瓣置換術(shù)”史3年，長(zhǎng)期規(guī)律使用“華法林”抗凝。有吸煙史30 余年，約1 包/d。

入院體檢：體溫36.3℃，心率63 次/min，呼吸頻率20 次/min，血壓125/71 mmHg，體質(zhì)量51 kg，右側(cè)腹股溝區(qū)可見一處手術(shù)疤痕，長(zhǎng)約5 cm。雙肺呼吸音稍粗，雙下肺可及velcro啰音。心率63次/min，心律整齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性心臟雜音。腹平軟，肝脾肋下未及，雙腎區(qū)無壓痛及叩擊痛，右側(cè)陰囊明顯腫大，約鴿蛋樣大小，質(zhì)軟，無明顯壓痛，未及明顯包塊，陰莖及龜頭未見贅生物及紅腫流膿。入院完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：WBC：6.32 × 109/L，Hb：73 g/L，PLT：319 × 109/L；尿常規(guī)：隱血（++），紅細(xì)胞定量：171/μL；凝血功能：PT：35.2 s，APTT：117.8 s，INR：3.58；腎功能：尿素氮（BUN）：12.24 mmol/L，血肌酐（Scr）：349 μmol/L；IL-6：23.2 ng/L，CRP：68.8 mg/L，ESR：55 mm/h，降鈣素原（PCT）：0.13 ng/mL，肌紅蛋白：83.65 ng/mL，鐵蛋白：499.6 μg/L；乙肝病毒表面抗原定量：50.62 IU/mL，乙肝病毒核心抗體定量：10.91 S/CO，乙肝病毒DNA 定量：6.67e+02 IU/mL；結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（TBSPOT）：陽性；曲霉菌抗原指數(shù)（GMI）：0.164；抗核抗體-核仁型（+++）、抗核抗體-顆粒型（+++）、抗增殖細(xì)胞核抗原抗體（++）、抗線粒體M2 型（+）；大便常規(guī)、肺腫瘤指標(biāo)、甲狀腺功能、抗甲狀腺球蛋白抗體、電解質(zhì)、肝功能：無異常。丙肝病毒、HIV 抗原抗體定量、梅毒螺旋體抗體定量、登革病毒抗原、登革病毒IgG 及IgM、抗結(jié)核桿菌抗體、肺炎支原體抗體、隱球菌抗原、肥達(dá)氏反應(yīng)、外斐氏反應(yīng)、抗β2 糖蛋白抗體、抗心磷脂抗體：均為陰性；心電圖、腹部超聲無明顯異常。陰囊及泌尿系超聲：雙腎囊腫；右側(cè)附睪走行區(qū)多個(gè)不純囊性暗區(qū)。心臟超聲：人工機(jī)械主動(dòng)脈瓣、二尖瓣位置正常，瓣架表面光滑，活動(dòng)度好，輕度反流。胸部CT 示兩肺散在磨玻璃影，呈間質(zhì)性改變；右肺下葉、左肺上葉及下葉見散在結(jié)節(jié)影；肺門、縱膈多發(fā)淋巴結(jié)腫大，兩側(cè)胸膜增厚；心臟擴(kuò)大，升主動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張（圖1）。診斷：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關(guān)性結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（polyarteritis nodosa，PAN）伴間質(zhì)性肺病。

治療：予哌拉西林（0.5 g，3 次/d）及莫西沙星（0.4 g，1 次/d）聯(lián)合抗感染，美卓樂（20 mg，1 次/d）抗炎，優(yōu)質(zhì)白蛋白飲食等對(duì)癥支持治療，但患者的Scr 水平仍持續(xù)升高，提示患者的腎臟可能出現(xiàn)不可逆性損傷（圖2）。9月15日患者一般情況好轉(zhuǎn)出院。電話隨訪患者2 個(gè)月，患者無發(fā)熱、咳嗽、解肉眼血尿，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查腎功能指標(biāo)仍訴升高，具體不詳。

圖1 乙型肝炎病毒相關(guān)性間質(zhì)性肺病患者的胸部CT 平掃Fig.1 The CT imaging of the patient with HBV-associated PAN

圖2 患者于2018年8月住院診治期間體溫、脈搏、感染指標(biāo)、炎癥指標(biāo)以及腎功能指標(biāo)的變化Fig.2 Changes in body temperature，pulse，markers of infection and inflammation as well as renal function during hospitalization in August 2018

討論 PAN 是一種少見的原因未明的主要累及中、小動(dòng)脈的全身性壞死性血管炎。目前，HBV與PAN 的相關(guān)性較為明確，HBV 相關(guān)性PAN 約占全部PAN 的三分之一。HBV 相關(guān)性PAN 較確切的發(fā)病機(jī)制主要有兩方面，一方面HBV 病毒可直接損傷血管壁；另一方面，HBV 病毒可與免疫球蛋白、C3 補(bǔ)體形成循環(huán)免疫復(fù)合物，共同沉積于血管壁，通過激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，吸引和激活中性粒細(xì)胞聚集于血管壁局部，引起血管炎，最終損傷血管壁，引起壞死性動(dòng)脈炎。研究表明，人體在HBV感染的6 個(gè)月內(nèi)，體內(nèi)即可出現(xiàn)與PAN 相關(guān)的免疫學(xué)變化。在HBV 相關(guān)性PAN 活動(dòng)期間，免疫復(fù)合物的沉積，可引起補(bǔ)體消耗，臨床上表現(xiàn)為CH5O、C3、C4 等血清補(bǔ)體水平下降。

目前，尚無HBV 相關(guān)性PAN 的特異性實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)。HBV 相關(guān)性PAN 的診斷主要依靠臨床特點(diǎn)及病理學(xué)或血管造影結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。HBV 相關(guān)性PAN 容易表現(xiàn)為腹痛、睪丸炎、周圍神經(jīng)病變、惡性高血壓、心肌病等［2］。但本例患者臨床表現(xiàn)較不典型，除有咳嗽咳痰等呼吸道癥狀以及腎功能下降表現(xiàn)外，并無血壓升高、皮膚損害、肌肉痛、腹痛、心肌病、周圍神經(jīng)病變等多器官受累現(xiàn)象。其次，該患者以反復(fù)發(fā)熱起病，隨后出現(xiàn)咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，在外院血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)MASR（+），予抗感染治療后，患者的臨床癥狀曾一過性好轉(zhuǎn)，因此早期曾被誤診為肺部感染。另外，該患者有心臟瓣膜置換術(shù)史，長(zhǎng)期口服抗凝藥物進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，本次入院查INR、PT、APTT等凝血指標(biāo)均明顯升高，以致于患者近期出現(xiàn)的肉眼血尿易被誤診為抗凝藥物過量引起的泌尿道出血，較難聯(lián)想到PAN 的腎臟損害可能。上述情況均對(duì)此例患者PAN 的早期診斷造成極大困難。直至后期，該患者因抗感染治療效果不佳，臨床上仍出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，入院檢查發(fā)現(xiàn)WBC、PCT、CRP、ESR、IL-6 等感染及炎癥指標(biāo)均明顯升高，胸部CT提示肺部間質(zhì)性炎癥，僅以肺部感染難以解釋上述改變，并結(jié)合患者存在一側(cè)陰囊腫大、體重下降、雙下肺velcro 啰音、腎功能下降等多器官受累現(xiàn)象以及體內(nèi)乙肝病毒DNA 定量明顯升高，至此才被聯(lián)想到有HBV 相關(guān)性PAN 伴間質(zhì)性肺病可能。在抗感染基礎(chǔ)上聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素后，患者發(fā)熱、解肉眼血尿、以及咳嗽咳痰等呼吸道癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，有力支持了上述診斷。但遺憾的是，本例患者腎功能較差，無法耐受腎穿刺及進(jìn)行腎臟血管造影，無法獲得更有力度的診斷結(jié)果。

既往普遍認(rèn)為，PAN 較少累及肺部。然而，本例患者與王嬌莉等報(bào)道相似，均出現(xiàn)了不規(guī)則發(fā)熱、咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，胸部CT 均表現(xiàn)為散在斑片影等肺部間質(zhì)性炎癥改變。PAN 可合并出現(xiàn)間質(zhì)性肺病，應(yīng)值得引起臨床醫(yī)生重視。當(dāng)臨床上遇到患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰及長(zhǎng)期不規(guī)則發(fā)熱，經(jīng)抗感染治療無效時(shí)，應(yīng)注意觀察患者有否合并皮膚、腎臟、消化道以及外周神經(jīng)病變等多器官受累現(xiàn)象，如有，則應(yīng)想到PAN 伴間質(zhì)性肺病可能，應(yīng)進(jìn)一步行病變部位組織活檢或血管造影，以明確診斷，及早制定相應(yīng)的治療方案，改善患者的疾病預(yù)后。

一般認(rèn)為，HBV 相關(guān)性PAN 的治療應(yīng)以抗病毒藥物如恩替卡韋、拉米夫定等控制HBV 病毒復(fù)制為核心，病情嚴(yán)重時(shí)可聯(lián)用血漿置換術(shù)清除血液中的循環(huán)免疫復(fù)合物，能有效治療HBV 相關(guān)性PAN 引起的血管炎。此外，短期使用小劑量的糖皮質(zhì)激素如氫化可的松［1 mg/（kg·d），2 周］，能促進(jìn)已感染了HBV 病毒的肝細(xì)胞的免疫清除，并有利于HBV 病毒血清轉(zhuǎn)換的發(fā)生。