手關節(jié)能量多普勒超聲評分預測生物制劑治療類風濕關節(jié)炎療效的價值

李 媛, 戚務芳

(天津市第一中心醫(yī)院 風濕免疫科, 天津, 300192)

類風濕關節(jié)炎(RA)是一種臨床常見的慢性自身免疫疾病，可導致關節(jié)畸形[1-2]。目前，臨床上針對RA度采用藥物治療，以達到緩解癥狀、延緩關節(jié)功能喪失、減輕疼痛、提高患者生活質量的目的。針對RA的治療藥物主要包括非甾類抗炎藥(NSAIDs)、改善病情抗風濕藥物(DMARDs)、激素以及生物制劑等。多數(shù)患者經(jīng)常規(guī)DMARDs、NSAIDs治療后病情可緩解，但仍有部分患者常規(guī)治療無效，必須應用生物制劑。白細胞介素- 6(IL- 6)拮抗劑是RA治療中較為常用的生物制劑，托珠單抗(TCZ)是這一類藥物的代表。在中重度RA的治療中, TCZ可單用，也可與DMARDs聯(lián)用，特別是對于難治性RA及對其他生物制劑反應欠佳患者的適用性較高。目前，國際上通常將經(jīng)藥物治療后達到美國風濕病學會(ACR)制定的ACR20標準作為RA患者臨床收益的判定依據(jù)。依據(jù)關節(jié)能量多普勒超聲(PDUS)檢查結果的PD評分與RA的相關性越來越受到關注，但大多數(shù)關于PD評分的研究只局限于RA的診斷和疾病活動度評價。本研究采用前瞻性研究方法，分析手關節(jié)PD評分預測TCZ治療RA的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月—2018年4月在醫(yī)院就診、接受TCZ治療的80例中重度RA患者，所有患者均簽署知情同意書，并自愿參加本研究。納入標準: 所有患者均符合ACR于1987年制定的RA診斷標準[3], 病情符合ACR和歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)2010年制定的RA評分診斷標準中的中重度活動標準[4], 即28個關節(jié)疾病活動度積分(DAS28)≥3.2, 病變至少累及1處掌指或近指關節(jié); 既往未應用腫瘤壞死因子- α(TNF- α)拮抗劑或應用效果不佳; 年齡均大于18歲; 能夠堅持治療并完成長期隨訪。排除標準: 指掌發(fā)育畸形或既往有手術史的患者; 入組3個月內有手部關節(jié)內激素注射史的患者; 合并其他感染性病變的患者; 合并肝、腎、心、腦、肺等重要臟器器質性病變以及血液系統(tǒng)疾病或處于妊娠或哺乳期的患者; 既往接受過IL- 6拮抗劑治療或具有過敏史、應用禁忌的患者。

1.2 治療方案

所有納入患者均給予TCZ(每4 mL 80 mg, 羅氏公司，進口藥品注冊證號S20130020, 批次號B1014B04)治療，給藥劑量為8 mg/kg, 用法為將藥物溶于0.9%的氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注, 4周1次，治療時間為24周，同時根據(jù)患者病情可酌情給予DMARDs治療、激素治療。所有患者的診治決策均由同一位具有10年以上臨床經(jīng)驗的風濕科醫(yī)生負責。

1.3 觀察指標

在入組時、TCZ治療12周時、TCZ治療24周時評價患者的相關指標。

1.3.1 血液指標檢測: 采集患者的空腹外周靜脈血樣本，入組基礎水平的采血時間為入組當日且接受TCZ治療之前, TCZ治療12周時、TCZ治療24周時的采血時間均為當周最后1 d, 對患者的紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、白細胞計數(shù)(WBC)、類風濕因子(RF)、血小板計數(shù)(PLT)水平進行檢測。

1.3.2 疾病活動度評價: 對患者的28個關節(jié)壓痛關節(jié)數(shù)(TJC28)、28個關節(jié)腫脹關節(jié)數(shù)(SJC28)、視覺模擬量表(VAS)評分進行評價，并根據(jù)上述數(shù)據(jù)計算DAS28- ESR、DAS28- CRP。

1.3.3 手關節(jié)PD評分評價: 采用百盛超聲診斷儀，應用PDUS對所有患者的手關節(jié)PD評分進行評價。檢測方法為: 患者雙手平放于檢查臺上，針對腫脹、壓痛等癥狀較嚴重一側的腕關節(jié)，第2、3掌指關節(jié)及第2、3近端指間關節(jié)等5個關節(jié)進行檢測，設定線陣探頭頻率為12 MHz, 首先采用常規(guī)二維超聲對手背側和掌側橫切和縱切掃查，觀察滑膜、關節(jié)腔、骨皮質及其血流特點，而后于最厚處測量滑膜厚度，測量3次取平均值作為最終測量值，并在PDUS條件下觀察滑膜內血流，測量其血流參數(shù)。采用半定量評分對滑膜內血流情況進行評分，評分標準[5]為: 無PD信號記為0分: 有PD信號但獨立PD信號≤3個記為1分; 獨立PD信號>3個或匯合PD信號小于滑膜面積的一半，記為2分; 匯合PD信號達到或超過滑膜面積的一半，記為3分。PD評分總分為0～15分。所有超聲檢查及評估均接受2名具有3年以上超聲檢查經(jīng)驗的影像科醫(yī)生獨立進行，評價結果不一致時由第3位高年資醫(yī)師進行最終判定，影像學醫(yī)師對所有患者相關臨床生化指標、DAS28評分以及前一次的超聲檢測結果均設盲。

1.3.4 TCZ療效評價: 對納入患者在TCZ治療12周時、TCZ治療24周時達到ACR20的比例進行評價, ACR20的具體標準為: 患者的28個關節(jié)腫脹及觸痛的個數(shù)有20%的改善且VAS評分、健康評估問卷、病人的總體評估疾病活動、醫(yī)師整體評估疾病活動、急性期反應物等5項參數(shù)中至少3項有20%的改善。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 納入患者的基本資料及隨訪情況

納入患者中，男27例，女53例，年齡34～83歲，平均(59.82±12.76)歲; RA病程為15～39個月，平均(23.72±7.38)個月; 6例合并糖尿病, 5例合并高血壓, 8例合并冠心病; 11例既往有接受TNF- α拮抗劑史，后因效果不佳而停用。本研究隨訪期截至2018年10月，所有患者均完成了治療、隨訪過程，無失訪或中途退出治療病例。

2.2 納入患者不同時點的血液指標的比較

隨著TCZ治療的開展，患者各時點的ESR、CRP、WBC、RF、PLT水平逐漸降低，各時點ESR、CRP、RF、PLT水平的總體差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 且不同時點之間的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 而各時點WBC的總體差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 納入患者不同時點的血液指標的比較

ESR: 紅細胞沉降率; CRP: C反應蛋白; WBC: 白細胞計數(shù); RF: 類風濕因子; PLT: 血小板計數(shù)。

與入組時比較, *P<0.05; 與TCZ治療12周時比較, #P<0.05。

2.3 納入患者不同時點的疾病活動度指標、手關節(jié)滑膜厚度及PD評分的比較

隨著TCZ治療的開展，患者各時點的DAS28- CRP、DAS28- ESR、滑膜厚度、手關節(jié)PD評分水平逐漸降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 且不同時點的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表2。

2.4 患者手關節(jié)PD評分預測TCZ治療遠期療效的價值分析

在TCZ治療12周時、TCZ治療24周時，分別有43例(42.00%)和54例(68.00%)達到ACR20標準。ROC曲線分析結果顯示，患者入組時手關節(jié)PD評分預測TCZ治療12周時達到ACR20標準的AUC無統(tǒng)計學意義(AUC=0.571, 95%置信區(qū)間為0.406～0.736,P=0.393)?；颊呷虢M時手關節(jié)PD評分預測TCZ治療24周時達到ACR20標準的AUC無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 而TCZ治療12周時手關節(jié)PD評分預測TCZ治療24周時達到ACR20標準的AUC有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 在Cut- off值下，靈敏度為0.875, 特異度為0.529。見表3。

表2 納入患者不同時點的疾病活動度指標、手關節(jié)滑膜厚度及PD評分比較

與入組時比較, *P<0.05; 與TCZ治療12周時比較, #P<0.05。

表3 手關節(jié)PD評分預測TCZ治療24周時達到ACR20標準的價值分析

3 討 論

本研究結果顯示，隨著TCZ治療時間的增加，患者的急性炎癥反應和疾病活動度均逐漸降低，手關節(jié)的PD評分和滑膜厚度也呈現(xiàn)出了相同的變化趨勢，這反映了在常規(guī)的DMARDs、激素等藥物治療的同時聯(lián)合應用TCZ治療，能夠較好地控制RA的病情，降低疾病活動度，緩解自身免疫反應導致的關節(jié)滑膜炎癥損害，而手關節(jié)PD評分能夠間接地反映這一變化趨勢。目前國際上通常采用DAS28作為衡量RA疾病活動度的依據(jù)，臨床上將DAS28高于3.2的RA患者稱為中重度活動度患者，此類患者病情較重，需要進行積極的治療以改善其預后。一般來說，如果在接受治療后能夠達到ACR20標準即認為治療有效。促炎因子IL- 6的過表達在RA進展過程中扮演著重要的角色, IL- 6能夠通過與細胞膜受體和體液中的可溶性受體相結合，誘導和加劇慢性炎性反應，從而推進RA患者的關節(jié)破壞進程。

托珠單抗是首個人源化IL- 6受體單克隆抗體，能夠有效阻斷IL- 6的生物信號通路，達到緩解RA臨床癥狀、保護關節(jié)功能的效果，在日本、歐洲和美國托珠單抗已獲準用于RA和幼年特發(fā)性關節(jié)炎等疾病的治療[6]。研究者[7]報道了將托珠單抗與DMARDs聯(lián)合用于中重度RA、難治性RA治療的研究結果，均達到了緩解炎癥反應、降低疾病活動度、改善貧血和維生素D缺乏癥狀、糾正纖溶- 凝血功能紊亂、改善患者癥狀的效果，有些研究結果中報道的中重度RA患者在TCZ治療8、12周時達到ACR20者比例高達90%和95%, 達到ACR50者比例達80%和90%, 且不良反應較輕[8], 這顯著高于本研究結果中報道的數(shù)據(jù)。

作者認為，這可能與選取研究對象的異質性有關。在實際臨床工作中, TCZ等生物制劑輔助治療一般很難在短期內達到理想的效果，而且有一部分患者即使經(jīng)過長期治療也很難獲得臨床受益，由于TCZ價值昂貴，這也大幅度增加了患者的經(jīng)濟負擔。同時，基于國內外多項研究的循證醫(yī)學研究[9]在肯定了生物制劑療效的同時，也提出了對其應用安全性的質疑。研究者[10]明確指出，與安慰劑或DMARDs相比，采用白細胞介素類生物制劑治療RA可能會增加不良事件發(fā)生率、感染發(fā)生率以及嚴重感染發(fā)生率，因此，針對臨床實踐中仍應謹慎應用TCZ等生物制劑治療，特別是要對患者的個性化特征要進行全面評價，對于有應用指征的中重度RA患者，要通過TCZ治療早期患者對藥物的反應性和不良反應有效地預測可能達到的療效，以正確指導臨床決策、減輕患者的負擔，這也成為了近年來研究的熱點問題。

本研究結果顯示，在中重度RA的治療中, TCZ治療12周時的手關節(jié)PD評分可作為預測TCZ治療24周時療效的指標，這提示了在TCZ治療早期有效監(jiān)測患者的手關節(jié)PD評分對于指導治療方案的調整具有積極的意義。肌肉骨骼超聲檢查具有非侵入性、檢查費用易于接受、可重復檢測等優(yōu)勢。近年來，灰階超聲、PDUS、超聲造影等多種超聲檢查手段被廣泛地用于RA的診斷、療效評價和預后預測[11]。PDUS具特異性和敏感性均較高的特點，能夠明確地反映受累關節(jié)的滑膜增厚、關節(jié)腔積液等病理改變，還可檢出炎性滑膜組織中新生血管產生的低速血流，能夠有效輔助針對RA的診斷、疾病活動度監(jiān)測、療效評價和疾病復發(fā)預測[12]。研究[13]結果顯示, RA患者手足部7關節(jié)的PD評分與RA的疾病活動度、滑膜炎癥損害程度具有相關性; 同時, PD評分通過反映滑膜增生、滑膜炎、腱鞘炎等RA特征性改變，可用于評價中重度RA患者的藥物療效[14]。但是，針對PD評分是否能夠預測TCZ療效這一課題，國內鮮有報道，而國外的臨床研究[15]證實, TCZ治療12周后的手部PD評分可用于預測治療24周時RA患者的疾病活動度改善幅度，但并未報道是否能夠用于預測達到ACR20標準。本研究結果支持了手關節(jié)PD評分能夠預測TCZ療效的結論，作者認為，這可能是由于手關節(jié)PD評分能夠準確地反映患者的炎癥反應程度，進而間接反映了機體內IL- 6等促炎因子的表達狀態(tài)。國外的針對應用DMARDs治療RA患者的研究[16]結果顯示，患者的血清IL- 6水平與DAS28、手部及腕部關節(jié)的PD評分呈均正相關關系，在矯正了DAS28后, IL- 6水平和手部10個關節(jié)的PD評分仍存在明確的正相關關系。IL- 6表達水平與RA患者對TCZ治療的反應性直接相關[17-19]。因此，在TCZ治療早期，可根據(jù)患者的手關節(jié)PD評分對患者是否能夠通過TCZ治療獲得臨床收益做出預測。

綜上所述, TCZ治療能夠顯著緩解中重度RA患者的炎癥反應程度、降低疾病活動度和關節(jié)滑膜損害程度，患者在治療12周時的手關節(jié)PD評分可用于預測治療24周時的治療效果。