糖皮質(zhì)激素治療自身免疫性甲狀腺炎效果的Meta 分析

尹謝添 趙詩超 向 楠 周廣文 曾明星

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，湖北武漢 430061；3.向楠名醫(yī)工作室，湖北武漢 430061；4.湖北省中醫(yī)院老年病科，湖北武漢 430061；5.湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院，湖北武漢 430061；6.湖北中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北武漢 430061

自身免疫性甲狀腺炎（AITD）是一組由T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的以甲狀腺為靶器官損害的自身免疫性疾病，包括Graves ?。℅D）、橋本甲狀腺炎（HT）、無痛性甲狀腺炎（PT）、萎縮性甲狀腺炎（AT）和產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT）等。其特征表現(xiàn)是有大量的淋巴細(xì)胞浸潤甲狀腺[1]，在血清中有高滴度的甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）或/和甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）或促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）[2]。AITD 是最常見的自身免疫性疾病之一，常導(dǎo)致甲狀腺功能減退，發(fā)病率為5%～10%。糖皮質(zhì)激素（GC）是一類廣泛應(yīng)用于臨床的藥物，其強大的抗炎、抗休克、免疫抑制作用為臨床醫(yī)師津津樂道。但也存在一系列諸如骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、庫欣綜合征等的不良反應(yīng)[3]，故臨床上稱之為“雙刃劍”。目前AITD 多采用對癥治療，只有出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時才使用免疫抑制劑，包括GC 治療[4-5]，但這樣也常使患者失去了最佳的治療時機，進(jìn)而影響病情恢復(fù)。同時GC 在藥物療效、不良反應(yīng)、給藥方法、用藥時間和藥物選擇上也存在著不小的爭議。故本研究通過系統(tǒng)評價的方法，對GC 治療AITD 的效果和安全性做進(jìn)一步探討，以期得到臨床上更理想的用藥方案。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

由2名研究員在中國知網(wǎng)、萬方、維普、CBM、PubMed、Embase、Cochrane library、SCI、Clinical trial 數(shù)據(jù)庫中獨立檢索建庫至2019年3月20日前發(fā)表的糖皮質(zhì)激素治療AITD 的隨機對照試驗（RCT）。檢索策略遵循Cochrane 協(xié)作網(wǎng)工作手冊，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，并手工追查已獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括“自身免疫性甲狀腺炎”“甲狀腺炎，淋巴細(xì)胞性”“橋本甲狀腺炎”“糖皮質(zhì)激素”“隨機”等，英文檢索詞包括“Thyroiditis,Autoimmune”“Thyroiditis,Lymphocytic”“Glucocorticoid”“randomized controlled trial”等。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合自身免疫性甲狀腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②不限研究對象年齡、性別、人種、國籍以及發(fā)表語種。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)文獻(xiàn)；②動物實驗、體外實驗、病例報道、綜述、會議紀(jì)要、臨床經(jīng)驗、基礎(chǔ)研究、針灸外用法、護(hù)理相關(guān)文獻(xiàn)；③非RCT、半RCT。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

1.3.1 數(shù)據(jù)提取 由2名研究員獨立篩選文獻(xiàn)，提取相關(guān)數(shù)據(jù)，并進(jìn)行相互交叉核對。如對結(jié)果評價意見不一致，則共同探討或交由第3名高年資研究員來評判解決，并說明理由。本研究采用預(yù)先制訂的數(shù)據(jù)提取表，從最終納入的文獻(xiàn)中提取資料和相關(guān)數(shù)據(jù)。摘錄內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、總樣本量、試驗組和對照組樣本量、研究對象、干預(yù)措施方法及藥物劑量、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.3.2 質(zhì)量評價 據(jù)Jadad 量表[6]和Cochrane 手冊[7]提供的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價和偏倚風(fēng)險評估。Jadad 量表內(nèi)容包括隨機序列產(chǎn)生、隱藏分配、盲法、退出和失訪。其中1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，本研究的結(jié)局指標(biāo)為計數(shù)資料的采用比值比（OR）進(jìn)行統(tǒng)計分析，而結(jié)局指標(biāo)為計量資料的采用標(biāo)化均數(shù)差值（SMD）進(jìn)行統(tǒng)計分析。以95%置信區(qū)間（CI）表示效應(yīng)量。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。并對Meta 分析間的異質(zhì)性進(jìn)行評估，當(dāng)I2≤50%，P ＞0.1時，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2＞50%，P ≤0.1時，異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型。敏感性分析采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)總量為663篇，中文文獻(xiàn)644篇，英文文獻(xiàn)19篇，經(jīng)過篩選后，有15篇文獻(xiàn)[8-22]符合納入標(biāo)準(zhǔn)。篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評價

共納入15篇文獻(xiàn)[8-22]，其中治療組933例，對照組847例。各項研究基線特征見表1。在15篇文獻(xiàn)中，有6篇[11-14，17，19]屬于高質(zhì)量研究，其余屬于 低質(zhì)量研究。其中，1項[19]研究提及了盲法，2項研究[17，19]說明了退出和失訪情況。見表2。偏倚風(fēng)險評估見圖2。

2.3 TPOAb 的Meta 分析結(jié)果

共納入10項研究[9-12，14，16-20]，其中治療 組597例，對照組599例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各項研究間具有異質(zhì)性，經(jīng)過對每項研究逐個剔除進(jìn)行敏感性分析，仍然無法找到異質(zhì)性來源，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：治療組TPOAb 水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-1.41，95%CI：-1.97，-0.85，P ＜0.05）。見圖3。

2.4 TGAb 的Meta 分析結(jié)果

共9項研究[9-12，16-20]納入模型，其中治療組548例，對照組550例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各項研究間具有異質(zhì)性，經(jīng)過對每項研究逐個剔除進(jìn)行敏感性分析，仍然無法找到異質(zhì)性來源，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：治療組TGAb 明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-1.51，95%CI：-2.11，-0.91，P ＜0.05）。見圖4。

表1 納入研究特征

2.5 甲狀腺體積大小的Meta 分析結(jié)果

納入研究中 有5項[8，10，13，17，19]進(jìn)行了甲狀腺體積 大小結(jié)果的比較，其中治療組380例，對照組382例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各項研究間具有異質(zhì)性，經(jīng)過對每項研究逐個剔除進(jìn)行敏感性分析，仍無法找到異質(zhì)性來源，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：治療組甲狀腺體積明顯小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-1.66，95%CI：-1.94，-1.37，P ＜0.05）。見圖5。

2.6 不良反應(yīng)的Meta 分析結(jié)果

納入研究中有4項[8，12-13，22]給予了不良反應(yīng)具體發(fā)生例數(shù)，其中治療組280例，對照組192例。另外4項研究[10，16，19，21]提及無不良反應(yīng)，其他7項[9，11，14-15，17-18，20]未提及是否有不良反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各項研究間具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：糖皮質(zhì)激素治療AITD 不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.38，95%CI：0.06，2.51，P ＞0.05）。見圖6。經(jīng)過對每項研究逐個剔除進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)如剔許楊等[22]研究，糖皮質(zhì)激素治療AITD 不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05）。許楊等[22]研究使用了大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈滴注，故不良反應(yīng)較多。而其他研究使用糖皮質(zhì)激素劑量較小、時間較短，部分研究還采取了甲狀腺局部糖皮質(zhì)激素治療，不良反應(yīng)較少。

表2 納入研究質(zhì)量評價

2.7 發(fā)表偏倚評價

采用來漏斗圖來評估發(fā)表偏倚，未發(fā)現(xiàn)明顯不對稱分布，表明無發(fā)表偏倚。見圖7。

3 討論

AITD 是一種由多因素相互作用而產(chǎn)生的器官特異性自身免疫性疾病，目前發(fā)病機制尚不十分清楚。TPOAb 和TGAb 導(dǎo)致甲狀腺激素的持續(xù)釋放和自身免疫性炎癥的產(chǎn)生[16]，可能與其介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用有關(guān)[23]。GC 是一種由腎上腺皮質(zhì)分泌的甾體類激素，是臨床上常用的免疫抑制劑。可以抑制抗原抗體復(fù)合物的形成，避免甲狀腺細(xì)胞遭到破壞，對甲狀腺濾泡有一定的保護(hù)作用。還能調(diào)整下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能，促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞凋亡，恢復(fù)甲狀腺疾病異常的免疫狀態(tài)[24-26]。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

圖3 甲狀腺過氧化物自身抗體的Meta 分析結(jié)果

圖4 甲狀腺球蛋白抗體的Meta 分析結(jié)果

圖5 甲狀腺體積大小的Meta 分析結(jié)果

圖6 不良反應(yīng)的Meta 分析結(jié)果

圖7 發(fā)表偏倚評價

目前AITD 的治療大多僅采用對癥治療，只有出現(xiàn)較為嚴(yán)重并發(fā)癥的時候才會加入免疫抑制治療，當(dāng)前仍沒有統(tǒng)一治療甲狀腺疾病的GC 使用方案。同時根據(jù)國外研究結(jié)果可知，大劑量使用GC 雖然療效突出，但發(fā)生不良反應(yīng)的概率也相應(yīng)增高[27-29]。本研究對GC 治療AITD 的效果和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價，共納入15篇文獻(xiàn)，共計1780例患者。研究顯示GC 能有效地降低AITD 的TPOAb 和TGAb 滴度水平，同時能有效地減小腫大的甲狀腺體積，治療組結(jié)果明顯均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。此外，在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，雖然治療組與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P >0.05），但15篇文 獻(xiàn)[8-22]中，7篇文獻(xiàn)[8-9，11，14-15，17，20]未提及不良反應(yīng)發(fā)生，4篇文獻(xiàn)[10，16，19，21]提及無不良反應(yīng)發(fā)生，剩余4篇文獻(xiàn)[8,12-13,22]僅給出不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)。且此4篇文獻(xiàn)[8,12-13,22]中，2篇文獻(xiàn)[8,13]治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，1篇文獻(xiàn)[12]治療組不良反應(yīng)發(fā)生率等于對照組，僅1篇文獻(xiàn)[22]治療組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組。此外，不良反應(yīng)發(fā)生與大劑量糖皮質(zhì)激素靜脈注射有關(guān)，如剔除許楊等[22]研究，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。因此，小劑量、短療程、局部使用糖皮質(zhì)激素可有效控制不良反應(yīng)發(fā)生。然而，在加大糖皮質(zhì)激素劑量、療程和全身使用糖皮質(zhì)激素方面，不良反應(yīng)發(fā)生率難以確定。尤其在給藥方法上，某些研究提出甲狀腺局部注射在一定程度上雖能降低不良反應(yīng)的發(fā)生，但本身可能給患者帶來較大的心理壓力，患者接受率低，且安全性仍有待考究[22]。同時，某些研究認(rèn)為急診入院患者應(yīng)該考慮給予靜脈滴注的方式控制病情。

本研究尚存不足：納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不高，多數(shù)研究在隨機方法、分配隱藏、盲法設(shè)定等方面均未提及，且樣本含量較少，檢驗效能較低。納入研究藥物種類、干預(yù)計量、給藥方式、治療療程均存在差異，可能對效果判斷有一定影響。但納入研究的主要干預(yù)方式一致，研究結(jié)論可信度高。

綜上所述，本研究證實了糖皮質(zhì)激素對AITD 療效確切，在降低TPOAb 和TGAb 的滴度水平上效果肯定，可早期使用。如糖皮質(zhì)激素使用劑量小、療程短、局部給藥的話能明顯控制不良反應(yīng)的發(fā)生。但糖皮質(zhì)激素如何規(guī)律使用，如何局部給藥，如何制訂療程仍需進(jìn)一步研究。同時本次研究涉及RCT 不夠嚴(yán)格規(guī)范，需要更大樣本更標(biāo)準(zhǔn)RCT 來進(jìn)行支撐分析，如此方可得到更好的更完善的治療方案，為臨床服務(wù)。