基于數(shù)據(jù)挖掘的葛琳儀全程管理肺病用藥規(guī)律

楊京京 姜寧 張光霽

1.浙江中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院

《素問·靈蘭秘典論》曰：“肺者，相傅之官，治節(jié)出焉?！狈?，居高位，上連氣道，下覆諸臟，吸之則滿，呼之則虛，司氣之清濁，保蓋下臟腑，佐君主之官，節(jié)氣血津液。肺為人體要臟，與天氣相應，天之六淫必先傷之，最易受病。甚者由實轉(zhuǎn)虛，傷及肺本，再傳他臟，百病蜂起，故肺病的治療及時與治療得當尤為重要。肺系疾病中以咳嗽、哮病、肺脹[1]在臨床較為多見，且三者在疾病發(fā)展的動態(tài)過程中可互為因果。

葛琳儀，國醫(yī)大師，1962年畢業(yè)于上海中醫(yī)學院，師從名醫(yī)程門雪、王文東、喬仰先、吳士元、楊繼蓀等人，后為楊氏內(nèi)科流派的主要傳承人，對中醫(yī)藥防治肺系疾病具有獨到的臨床經(jīng)驗。本研究運用統(tǒng)計學技術挖掘數(shù)據(jù)的方法，分析葛師中藥動態(tài)治療肺系疾病中咳嗽、哮病、肺脹的用藥規(guī)律，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料

1.1 研究對象 收集2013年9月1日至2018年8月31日期間，浙江省中醫(yī)院葛琳儀門診中醫(yī)診斷咳嗽、哮病、肺脹病例共117例604診次，其中咳嗽439診次，哮病70診次，肺脹95診次。

1.2 納入標準 ①中醫(yī)臨床診斷明確為肺系疾病咳嗽、哮病、肺脹者；②在2013年9月1日至2018年8月31日期間就診3次及以上；③年齡18～85歲；④一般資料、處方藥物完整。

1.3 排除標準 ①中醫(yī)臨床診斷不明確者；②確診為肺癌或惡性腫瘤者；③服用中藥期間同時服用西藥、中成藥治療者；④臨床資料不完整者。

2 方法

2.1 資料收集及處理 選用Excel 2016錄入患者資料，包括門診號、姓名、性別、年齡、就診日期、診斷、處方藥物等，將藥物名按《中藥學》[2]進行規(guī)范化處理，并分類合并。

2.2 數(shù)據(jù)庫建立 建立臨床方劑數(shù)據(jù)庫1個，包括處方編號、姓名、性別、年齡、就診時間、處方藥物6個列變量。建立子數(shù)據(jù)庫（212種中藥）3個，即一般資料數(shù)據(jù)庫、藥性數(shù)據(jù)庫、藥味數(shù)據(jù)庫。建立聚類分析數(shù)據(jù)庫（藥物頻數(shù)前30種中藥）1個，即以604份處方為樣本，藥物為列變量，若處方中出現(xiàn)該藥物則錄入“1”，無則錄入“0”。

2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0進行數(shù)據(jù)處理，一般資料、藥物頻數(shù)、藥性藥味，采用描述性分析，對各疾病頻數(shù)最高的30種中藥進行系統(tǒng)聚類。對3類疾病總共604個處方進行關聯(lián)規(guī)則分析，采用Modelerclient中的Aprior模塊，設前項數(shù)1項，后項數(shù)1項，根據(jù)各疾病處方的不同數(shù)量，結(jié)合不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預試驗后，最終確定最小置信度為60%，最小支持度為10%。

3 結(jié)果

3.1 一般資料 整理5年內(nèi)葛琳儀門診，符合中醫(yī)咳嗽、哮病、肺脹診斷標準者，共117人次，604診次。該時間段內(nèi)咳嗽就診人數(shù)最多，達81人，遠超哮病和肺脹就診人數(shù)，故而診次也最多，達439次，占總診次數(shù)一半以上。就診患者總體男少女多，哮病尤為明顯，男：女為3：13?；颊咂骄挲g53.93±15.64歲，年齡分布肺脹＞咳嗽＞哮病。納入患者一般資料情況見表1。

表1 就診患者一般資料統(tǒng)計表

3.2 藥物頻數(shù)分析 規(guī)范化處理后，共涉及中藥212種：咳嗽197種，哮病125種，肺脹142種。對咳嗽、哮病、肺脹的用藥頻數(shù)、頻率（頻數(shù)/診次）分別進行統(tǒng)計，選取用藥頻數(shù)、頻率前30味藥物，最高者分別為前胡（369次，84.05%）、徐長卿（58次，82.86%）、陳皮（60次，63.16%）?？人郧?2味藥、哮病前13味藥、肺脹前8味藥用藥頻數(shù)均占診次（處方數(shù)）1/2以上，3種疾病前16味藥物均占診次（處方數(shù)）1/3以上。高頻中藥（前30味）用藥具體頻數(shù)、頻率見表2。

表2 高頻中藥（前30味）頻數(shù)表

3.3 藥性藥味分析 將212種藥物按藥性、藥味分別歸類，可分為寒（微寒、寒、大寒）、熱（大熱、熱）、溫（微溫、溫）、涼、平5大類藥性以及酸、苦、甘、辛、咸、淡、澀7種藥味?？人?、哮病、肺脹用藥藥性累積頻數(shù)最高者分別為寒（3364次）、溫（572次）、寒（729次），頻率（該藥性累積頻數(shù)/單病藥性總頻數(shù)）分別為57.47%、44.79%、41.51%，均占總頻數(shù)1/2左右；咳嗽、哮病、肺脹用藥藥味累積頻數(shù)最高者分別為苦（4648次）、辛（741次）、苦（1020次），頻率（該藥味累積頻數(shù)/單病藥味總頻數(shù)）分別為36.54%、36.11%、35.04%，均占總頻數(shù)1/3以上。3病藥物中藥性寒、溫、平，藥味苦、辛、甘均高頻數(shù)使用。藥物性味具體累積頻數(shù)、頻率見表3、表4。

表3 藥性頻數(shù)表

表4 藥味頻數(shù)表

3.4 藥物系統(tǒng)聚類分析 將咳嗽、哮病、肺脹3種中醫(yī)疾病的用藥頻數(shù)前30種中藥按組間聯(lián)接法（Between-groups Link-age）進行系統(tǒng)聚類分析，度量標準選擇平方Euclidean距離，輸出樹狀圖，并結(jié)合臨床進行用藥分類。見圖1、圖2、圖3。

圖1 咳嗽常用藥物系統(tǒng)聚類結(jié)果

圖2 哮病常用藥物系統(tǒng)聚類結(jié)果

圖3 肺脹常用藥物系統(tǒng)聚類結(jié)果

3.5 藥物關聯(lián)分析 整理合并咳嗽、哮病、肺脹的前30味高頻藥物，共得44味藥，將這些藥味與疾病進行關聯(lián)規(guī)則（Apriori）分析，獲得規(guī)則數(shù)136條，有效事物數(shù)604條，支持度在11.589%到72.682%之間，置信度在60.000%到82.857%之間。與咳嗽病關聯(lián)較強的藥物有桔梗、連翹、金銀花、黃芩、蒲公英；與哮病關聯(lián)較強的藥物有徐長卿、葶藶子、黃芩、苦杏仁、蒲公英、紫蘇子、金銀花、連翹；與肺脹病關聯(lián)較強的藥物有陳皮、葶藶子。見表5。通過繪制共現(xiàn)頻率網(wǎng)狀圖發(fā)現(xiàn)，共現(xiàn)頻次在35～42之間時，咳嗽與木香、莪術聯(lián)系密切，哮病與紫蘇子、連翹、金銀花、麻黃聯(lián)系密切，肺脹與浙貝母、金蕎麥、魚腥草聯(lián)系密切。見圖4。

表5 藥物與疾病關聯(lián)規(guī)則表

圖4 常用藥物與疾病共現(xiàn)頻率網(wǎng)狀圖

4 討論

4.1 宣肺為主，全程管理 古代哲學思想中，“通天下一氣耳”[3]“沖氣以為和”[4]，認為氣為萬物本原，故而提出“氣一元論”，即氣是運動的至精至微的物質(zhì)實體。中醫(yī)學理論體系受到“氣一元論”的影響，在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有“夫物之生從于化，物之極由乎變，變化之相薄，成敗之所由也”（《素問·六微旨大論》）“形氣相感而化生萬物矣”（《素問·天元紀大論》）的論述，認為中醫(yī)須以運動、變化、恒動的思維方式觀察、判斷、分析生命過程或疾病的發(fā)生發(fā)展[5]。中醫(yī)理論從“變”“化”強調(diào)萬物的形成過程，奠定了中醫(yī)學把握疾病整體性、全程性的思維方式。

肺系疾病中咳嗽通常為肺病的先發(fā)癥狀，哮病兼咳，喉間水雞聲，肺脹為肺系疾病反復發(fā)作、日久不愈而成。邪干于肺，發(fā)為咳嗽；咳嗽日久，肺氣虧虛，氣不化津，痰飲伏肺，痰氣交阻，發(fā)為哮??；咳嗽、哮病不得治，久病肺虛，肺不斂降，氣還肺間，胸膺脹滿，發(fā)為肺脹。肺脹則氣阻胸中，宣降失常，則上逆為咳。三者互為因果，乃動態(tài)傳變過程。葛師在治療肺病時注重把握其發(fā)展過程中異同，整個肺系疾病各階段均以“宣肺”為要點，“清法”為總綱，在發(fā)展的不同階段融入動態(tài)觀的理念。

察藥物頻數(shù)表，3病前16味均有前胡、連翹、金銀花、黃芩、蒲公英、苦杏仁、陳皮、葶藶子、厚樸這9味藥物。連翹、黃芩、蒲公英、金銀花清上焦肺熱，厚樸、前胡、葶藶子化痰兼降氣平喘，陳皮理肺脾之氣，助宣降肺氣，疏理氣機，9種藥物均入肺經(jīng)，共奏治療咳嗽、哮病、肺脹之肺氣上逆、痰飲伏肺、肺氣郁阻的功效。然，咳嗽病重清瀉肺熱，消痰利咽，取桔梗之祛痰排膿，浙貝母、金蕎麥之清肺熱，西青果利咽生津，紫蘇子宣降肺氣，兼徐長卿、僵蠶止咽癢之功。哮病更重豁痰宣肺，扶正固本，取芥子、桔?；硖蹬拍摚辄S、紫蘇子宣肺平喘，徐長卿、僵蠶、白芷祛風止癢之用。肺脹偏重益肺健脾，消癰排膿，取白芍、佛手理中焦氣機，協(xié)同麻黃、芥子助肺氣宣降，金蕎麥、魚腥草消癰排膿之效。其辨治用藥貫穿清宣肺氣，又有各病不同用藥的偏重，體現(xiàn)了葛師治療中的動態(tài)變化，從專于輕宣肺氣，到豁痰開肺，到肺脾共調(diào)，同中存異，異中求同。

觀頻數(shù)表，藥物排名變化較大者為前胡、連翹、金銀花、黃芩、徐長卿、麻黃、芥子、白芷、陳皮、白芍、魚腥草、佛手。前胡、連翹、金銀花、黃芩清疏肺熱之功效在肺病的治療中占重要比例，均在用藥50%以上，然，咳嗽中用量最大，達75%～85%，此時偏咳喘初發(fā)或宿疾復為外邪觸發(fā)致肺氣壅實、郁而化熱，肺熱壅盛之證，在哮病、肺脹中兼治肺熱之證，體現(xiàn)了標本兼治的特點。徐長卿、麻黃、芥子、白芷祛風止癢、降肺平喘的功效在哮病中占重要比例，此時為哮病發(fā)作，肺衛(wèi)受束，肺失宣降，重取麻黃平喘。哮病多易感致敏物質(zhì)，有鼻咽作癢的先兆，則加徐長卿、芥子、白芷祛風止癢。肺脹用陳皮、白芍、魚腥草、佛手40%～65%，除魚腥草專治肺癰，陳皮、白芍、佛手為疏理中焦氣機之要藥，脾胃為氣機升降之樞紐，脾胃升清通降有序，則肺氣宣肅得當。

4.2 以清為要，始終益氣養(yǎng)陰 《素問·五運行大論》曰：“其在天為燥，在地為金，在體為皮毛，在氣為成，在臟為肺。西方生燥，燥生金在臟為肺，其性為涼，其德為清……”劉完素[6]《三消論》曰：“清養(yǎng)肺，熱養(yǎng)心，溫養(yǎng)肝，濕養(yǎng)脾，寒養(yǎng)腎也……肺本清，虛則溫；心本熱，虛則寒；肝本溫，虛則清；脾本濕，虛則燥；腎本寒，虛則熱?！备饚熣J為，肺為清虛之臟，清輕肅靜，不容纖芥，不耐邪氣，肺本清涼，喜涼潤，肺氣虛則為溫，故常以涼藥養(yǎng)肺，用藥以清輕、苦寒之品居多。葛師重清肺同時，注重肺主宣肅、喜潤惡燥、嬌嫩易感的生理特性，總結(jié)出清宣、清降、清潤、清補的肺部“四清法”，于清肺同時宣發(fā)、肅降肺氣，潤養(yǎng)、補益肺臟。

觀藥性頻數(shù)表，咳嗽用藥以寒為主，哮病用藥以溫為主，肺脹用藥寒溫并重?？人圆C乃肺氣不清失于宣肅，氣機上逆，易郁而化熱，肺氣虛而溫，亦致肺熱，故咳嗽治宜清宣，若日久氣陰虧虛宜清潤，傷及脾腎宜清補。哮病乃痰飲伏肺而致，在清肺的基礎上，更重溫藥的使用，助陽化氣以溫通肺氣，溫化痰飲，降氣平喘，此為清降。肺脹，病機為久病肺虛，影響脾腎，肺虛不能布津，脾虛不能轉(zhuǎn)輸，腎虛不能蒸化，氣機阻塞，痰瘀潴留。一則使用溫藥，化氣化痰，二則溫腎，助其蒸化，三則久病陰陽俱傷，治療當二者并重，兼顧陰陽，此為清補、清潤。然四法不能拘泥，當審證求因，察其病機，標本共治。

察藥味頻數(shù)表，咳嗽、肺脹均以苦為主，哮病以辛為主，苦為輔?？嗄茉餄瘛⒛芮逍?，肺病易從熱而化，“肺為貯痰之器”，故以苦味藥居多，燥濕化痰，清泄肺熱。辛能發(fā)散、行氣，苦能降泄，哮病宣降失常，用藥辛開苦降，宣通肺氣，止咳平喘。

4.3 既病防變，注重培土生金 “治未病”理論是中醫(yī)預防思想的重要組成部分[7]?！端貑枴に臍庹{(diào)神大論篇》曰：“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂......夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬如渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎？”《丹溪心法·不治已病治未病論》中“與其救療于有疾之后，不若攝養(yǎng)于無疾之先，蓋疾成而后藥者，徒勞而已”，亦闡述了“未病先防”“既病防變”的重要性[8]。葛師認為在臨證時不能只著眼于本臟病變，更要兼顧疾病的“防變”，找尋規(guī)律。肺為與天氣相通之臟，病因多端、病機多變，常遷延難治，釀成宿疾。肺、脾、腎三臟在五行生克制化規(guī)律中為子母關系，“子盜母氣”“母病及子”[9]，在生理病理上相互影響，肺為氣之主，脾為氣之源，腎為氣之根：肺主氣，脾的水谷之氣有賴肺氣的宣降，肺氣靠脾的水谷精微充養(yǎng)；肺司呼吸，腎主納氣，腎氣充盛，納氣功能正常，助肺氣肅降有序。故而肺臟在傳變過程中極易傷及脾臟及腎臟，在治療時當加入補腎健脾藥物。治標同時加以固本，治肺同時兼顧脾腎，培土以生金，金水共相生。

聚類分析進行了葛師在治療肺病時的藥物數(shù)據(jù)分析，咳嗽以“清宣”的常用組方（連翹、金銀花、黃芩、蒲公英、前胡、桔梗）、三子養(yǎng)親湯、二仙湯、生脈散為主方，加入利咽止咳藥物苦杏仁、浙貝母、西青果，行氣藥物陳皮、佛手、白芍、蘇梗、佩蘭、厚樸等，清宣肺氣的同時重理中焦脾胃之氣，固后天之本，益氣生津，溫補腎陽。哮病以麻杏石甘湯為主方，加入燥濕行氣藥物蘇梗、藿香、佩蘭、草果，祛風抗敏藥物徐長卿、僵蠶，行中焦氣機藥物白芍、枳殼、陳皮等，辛涼宣泄，清肺平喘，健脾燥濕，行中焦以扶正固本。肺脹在清肺熱基礎上多加入金蕎麥、魚腥草清肺癰藥物，對于肺脹日久痰瘀互結(jié)具有較好療效，合三子養(yǎng)親湯泄痰濕，生脈飲清補肺陰，兼顧脾腎，行脾氣滋腎陰，助培土生金，金水相生。

通過疾病與藥物的關聯(lián)度分析，得出咳嗽與桔梗、連翹、金銀花、黃芩、蒲公英關聯(lián)較強。前四味均入肺經(jīng)，清上焦肺熱，蒲公英雖入肝、胃經(jīng)，但其清熱解毒之功可助清肺祛痰，更有木香、莪術行氣行血，防治咳嗽日久痰凝、血瘀。哮病與徐長卿、葶藶子、黃芩、苦杏仁、蒲公英、紫蘇子、金銀花、連翹關聯(lián)較強。上述藥物于清肺熱之基，能化痰濕、抗過敏，加麻黃使宣肺平喘效力更強。肺脹與陳皮、葶藶子密切相關，二味藥物行氣利水，肅降肺氣，更添浙貝母、魚腥草、金蕎麥清肺消癰，止咳化痰。

5 結(jié)語

葛師在治療肺病時重視疾病的變化發(fā)展，擅長以“治未病”的思想，治療標病同時，加入防治傳變之藥物，整體把握疾病的發(fā)生、發(fā)展、演變與轉(zhuǎn)歸全程特征。葛師認為，根據(jù)肺臟的生理病理特性，無論是外感新起之咳嗽，或是新感引動宿疾而發(fā)生的咳嗽，最易外邪入里，郁而化熱，煉液成痰，強調(diào)痰與熱對肺病的影響，痰可因熱而成，痰又可蘊而化熱，因此在肺病用藥上，葛師提出治療原則當以“清法”治標貫穿始終[10]，通過辨證，施以清宣、清降、清潤、清補，使標本同治。當外邪壅肺所致宣發(fā)不暢時，予清宣；當肺氣上逆所致咳喘復作時，予清降；當邪熱煉肺所致陰液虧虛時，予清潤；當肺病日久所致氣陰兩傷時，予清補。葛師治療注重疾病的病勢演變規(guī)律，始終以“治未病”理論為要點，強調(diào)運用疾病整體思維把握不同階段的病機特點，全程管理，予以辨證施治，用藥同中存異。