尋常性痤瘡治療的研究進展

顧思逸 章欣 周潔茹

[摘要]尋常性痤瘡是臨床常見的皮膚病之一，好發(fā)于青少年。研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡丙酸桿菌/痤瘡桿菌在痤瘡中發(fā)揮潛在核心作用。其治療方法有日常護理，類視黃醇、過氧化苯甲酰等外用藥物治療，異維A酸、激素等系統(tǒng)藥物治療，光動力療法、果酸剝脫術(shù)和激光療法等物理治療和其他候選藥物治療。而抗生素既有外用藥物，也有口服藥物，可用于治療尋常性痤瘡，但應(yīng)限制其使用，本文就尋常性痤瘡治療的研究進展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]尋常性痤瘡;病因;微生物群;進展

[中圖分類號]R758.73+3 ? ?[文獻標志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2019）12-0170-03

Progress in the Treatment of Acne Vulgaris

GU Si-yi，ZHANG Xin，ZHOU Jie-ru

（Department of Clinical Medicine，Xuzhou Medical University， Xuzhou 221000， Jiangsu， China）

Abstract： Acne vulgaris is one of the most common skin diseases in the world. It occurs in adolescents. The cost of health care for acne vulgaris and its significant morbidity seriously affect the living standards of individuals and their families. Studies have found that P.acnes/C.acnes play a potentially central role in acne. Topical medications（daily care， retinoids， benzoyl peroxide， etc）， systemic medications（isotretinoin，hormones，etc）， physical therapy（ photodynamic therapy， acid stripping， laser therapy， etc）， and many other drug candidates can be used to treat acne vulgaris.Antibiotics， both topical and oral， can be used to treat acne vulgaris too.But it should be restricted. This article reviews the research progress of acne vulgaris treatment.

Key words： acne vulgaris; pathogenesis; microbiota; progress

尋常性痤瘡（Vulgaris）是皮膚科常見疾病[1]。以青春期發(fā)病為主，常持續(xù)到成年期，僅有較少患者≥30歲仍無法痊愈。其臨床表現(xiàn)以粉刺為主，痤瘡的嚴重表現(xiàn)如膿皰、囊腫和結(jié)節(jié)等損害對于患者是痛苦的，并且痤瘡痊愈后易導(dǎo)致痤瘡后瘢痕，影響患者的心理健康、社會交際，甚至生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，相比于同等年齡段未患痤瘡人群，痤瘡患者焦慮、自我價值感降低和抑郁的發(fā)生率更高，重度痤瘡患者失業(yè)率也更高，本文就尋常性痤瘡的治療進展綜述如下。

1 ?尋常性痤瘡的病因及發(fā)病機制

1.1 微生物群與尋常性痤瘡的關(guān)系：在皮膚表面，微生物群落[2]主要由屬于棒狀桿菌（Corynebacteria），丙酸桿菌（Propionibacteria）和葡萄球菌（Staphylococci） 三大屬的細菌構(gòu)成。該皮膚微生物群成員之間的相互作用對于保持皮膚的正常狀態(tài)是必不可少的。除了皮膚微生物群和先天免疫之外，痤瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acnes.P.acnes）對毛囊皮脂腺的定殖被認為是通過參與皮膚的炎癥反應(yīng)來驅(qū)動痤瘡的中心因素之一。還有許多其他影響?zhàn)畀彽膰乐爻潭纫约鞍l(fā)病率和持續(xù)性的影響因素。如：環(huán)境因素、激素、遺傳家族史和壓力[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，有四個主要因素導(dǎo)致痤瘡發(fā)展：皮脂分泌增加、濾泡過度角化、皮膚細菌定植和炎癥。

1.2 微生物群的最新研究：最近，在對皮膚“微生物組”的研究方面[5]取得較大進展。微生物群是一種復(fù)雜的細菌、病毒和真菌生物群落。皮脂腺部位由親脂性Cutibacterium（以前稱為Propionibacterium）主導(dǎo)，而在潮濕區(qū)域葡萄球菌和棒狀桿菌豐富。根據(jù)基因組學(xué)和宏基因組研究，痤瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acnes.P.acnes）的名稱被改為痤瘡桿菌（Cutibacterium acnes.C.acnes）。考慮到P.acnes/C.acnes在痤瘡中的潛在核心作用，與其基因組和表型異質(zhì)性相關(guān)的新興關(guān)鍵因素為深入探索其不同種系在痤瘡發(fā)育中的作用開辟了道路，并在發(fā)病機制的基礎(chǔ)下為細胞生理學(xué)提供了新的見解。

2 ?尋常性痤瘡的診斷和評估

通常根據(jù)其青春期發(fā)病的特點及其臨床表現(xiàn)即可診斷。臨床上根據(jù)病情的嚴重程度，傳統(tǒng)地采用Pillsbury分類法可以將痤瘡分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四度[6]

3 ?尋常性痤瘡的治療

3.1 日常護理[1]：使用溫和清潔劑清洗敏感性皮膚，避免使用收斂或其他刺激性產(chǎn)品，避免用手擠壓或搔抓皮損。通常痤瘡部位膚色和膚質(zhì)可在數(shù)月后恢復(fù)正常，而遺留色素過度沉著患者可通過用防曬霜來避免皮膚繼續(xù)變黑。

3.2 尋常性痤瘡?fù)庥盟幬镏委煟焊鶕?jù)中國痤瘡治療指南，尋常性痤瘡Ⅰ～Ⅲ度的基礎(chǔ)治療方案是局部外用藥物治療[6]。

3.2.1 外用類視黃醇：治療尋常性痤瘡的外用類視黃醇主要是維A酸、阿達帕林和他扎羅汀。研究發(fā)現(xiàn)[7]，標準維A酸制劑對光不穩(wěn)定，不能與過氧苯甲酰（Benzoyl peroxide，BP）同時使用。阿達帕林凝膠的療效優(yōu)于阿達帕林，阿達帕林凝膠與維A酸凝膠療效類似，但它的優(yōu)點是：安全性高、對光穩(wěn)定，并可與BP一起使用。他扎羅汀凝膠療效最優(yōu)，但副作用是致畸，懷孕或哺乳女性不可使用。

3.2.2 過氧化苯甲酰：過氧化苯甲酰（Benzoyl peroxide，BP）為過氧化物，是一種抗菌劑，通過釋放游離氧自由基和苯甲酸來靶向C.acnes，可降低C.acnes濃度，能將粉刺溶解。由于BP殺菌性能與類視黃醇的去粉刺和抗炎作用相輔相成，所以常聯(lián)合使用，其療效優(yōu)于單獨使用藥物。

3.2.3 抗生素類：局部抗生素[8]既可作為抑制C.acnes的抗菌劑，也可作為抗炎劑。在美國，米諾環(huán)素是最常用的痤瘡抗生素，然而，米諾環(huán)素與更廣泛嚴重的不良事件的發(fā)生率相關(guān)，并可能誘發(fā)嗜酸性粒細胞增多的潛在危及生命的藥物反應(yīng)等。事實上，歐洲指南建議優(yōu)先使用強力霉素。

3.2.4 水楊酸：水楊酸是一種初始非處方藥，臨床研究不多但被廣泛用于輕微痤瘡。而最新研究發(fā)現(xiàn)[9]，含有水楊酸的外用凝膠，旨在解決C.acnes生物膜對痤瘡病變的積極作用，可以構(gòu)成原始的抗菌劑，在抗生素治療痤瘡的過程中用作有效的輔助劑。

3.2.5 其他外用藥物：壬二酸、硫磺洗劑、氨苯砜凝膠等藥物也是尋常性痤瘡的臨床常見外用藥物。使用壬二酸能抑制C.acnes生長，殺滅菌群，減少色素沉著的情況;2.5%二硫化硒洗劑能抑制菌群，減少皮膚游離脂肪酸含量。還有研究證實氨苯砜凝膠[12]對痤瘡的療效，是膚色較深和皮膚敏感的女性的一線用藥。

3.3 尋常性痤瘡的系統(tǒng)藥物治療

3.3.1 抗生素類：口服抗生素[10]適用于中度至重度疾病和局部組合失敗或不耐受的患者。首選四環(huán)素類，其次為大環(huán)內(nèi)酯類，另有頭孢菌素、青霉素和甲氧芐啶-磺胺甲噁唑能治療尋常痤瘡?？诜@些藥物時間要3～6個月。然而，鑒于抗生素耐藥性的增加，全身性抗生素抑制C.acnes的選擇會適得其反。

3.3.2 異維A酸：異維A酸[11]是全反式維甲酸和患病超過35年的前藥，為痤瘡最嚴重和頑固表現(xiàn)的“最后手段”選擇。復(fù)發(fā)率約26%～48%，它還有一些常見和嚴重的副作用，可致皮膚和黏膜的干燥、血脂輕度升高、強致畸危害等。

3.3.3 激素治療：激素治療尋常痤瘡主要包括抗雄激素藥物和糖皮質(zhì)激素。抗雄激素藥物[12]適用于雄激素水平高、多囊卵巢綜合征或月經(jīng)期前皮損明顯加劇的女性患者。糖皮質(zhì)激素小劑量適用于痤瘡炎癥期，皮損內(nèi)注射適用于病情重的患者，常與利多卡因或普魯卡因合用。糖皮質(zhì)激素只能短時間應(yīng)用。

3.3.4 口服益生菌：研究表明[13]，口服前益生菌和益生菌可減少氧化應(yīng)激、炎癥和胰島素抵抗的系統(tǒng)性標志物，還可調(diào)節(jié)皮膚中炎性細胞因子的釋放，改善皮膚屏障功能和水合作用。通過發(fā)酵將C.acnes和表皮葡萄球菌之間的細菌拮抗作用的概念可用于開發(fā)針對痤瘡和其他皮膚病的局部益生菌。

3.4 物理治療：物理治療最適用于對藥物不耐受或不想服用藥物的患者。近年尋常性痤瘡的物理治療法有：光動力療法、果酸剝脫術(shù)和激光療法等。

3.4.1 光動力療法：紅光照射能活躍機體內(nèi)線粒體，提高細胞的免疫活性[14];藍光照射產(chǎn)生卟啉和單態(tài)氧，殺死C.acnes[15];而已知UV-R具有殺菌作用，可以破壞脂多糖，脂磷壁酸（Lipoteichoic Acid，LTA）和其他具有免疫調(diào)節(jié)特性的細菌代謝物。紅藍光照射和紫外線照射（UV phototherapy，UV-R）[16]均可通過改變皮膚微生物組和降低病變中的痤瘡桿菌密度而使中度至重度痤瘡患者受益。

3.4.2 激光治療：激光具有熱效應(yīng)，能刺激膠原再生重塑[17]。對痤瘡瘢痕的治療應(yīng)在痤瘡已經(jīng)改善或被控制的年齡段。

3.5 下一代痤瘡治療候選藥物：由于90%的新候選藥物未能獲得FDA批準，導(dǎo)致平均藥物開發(fā)成本高，痤瘡藥物開發(fā)中創(chuàng)新的明顯缺乏很可能是其復(fù)雜病因?qū)W的一個特征。此外，為獲得監(jiān)管部門的批準，大多數(shù)研究是在無菌條件下對簡化的人體皮膚模型進行的，這些模型無法準確地模擬體內(nèi)反應(yīng)。在生物技術(shù)和醫(yī)療領(lǐng)域，現(xiàn)在人們認識到腸道和皮膚中的微生物生態(tài)失調(diào)與許多慢性疾病有關(guān)，因此，許多新方法和候選藥物的目標是恢復(fù)健康的微生物群落。幾種處于開發(fā)或臨床試驗階段的新的微生物組痤瘡靶向藥物策略，見表2。

4 ?小結(jié)

尋常性痤瘡發(fā)病率高，臨床表現(xiàn)輕重不一，不同程度地影響了患者的身心健康。其治療方法多樣，療效尚可。目前，其常用治療方法包括：患者的日常護理、外用藥物治療、系統(tǒng)藥物治療和物理治療等。各國指南都提倡聯(lián)合治療，限制所有抗生素在痤瘡中的使用[25]。根據(jù)皮膚微生物與宿主免疫相互作用的最新進展，新出現(xiàn)的基于皮膚微生物組的治療痤瘡的療法治療效果也有待評估和應(yīng)用于臨床。隨著社會的發(fā)展，患者對尋常性痤瘡的治療期望值也在提高——希望完全消除色素、瘢痕，但目前各類藥物療效有限，所以治療方案仍需進一步探索、改善。藥物開發(fā)成本高，痤瘡藥物開發(fā)中創(chuàng)新性的缺乏，人體皮膚模型無法準確地模擬體內(nèi)反應(yīng)等新型藥物開發(fā)的問題值得社會和專家學(xué)者的關(guān)注并有待解決。

[參考文獻]

[1]Hay RJ，Johns NE，Williams HG，et al.The global burden of skin disease in 2010：an analysis of the prevalence and impact of skin conditions[J].J Invest Dermatol，2014，134（6）：1527-1534.

[18]Baldwin H， Blanco D， McKeever C，et al.Results of a phase 2 efficacy and safety study with SB204， an investigational topical nitric oxide-releasing drug for the treatment of acne vulgaris[J].J Clin Aesthetic Dermatol，2016，9（8）：12-18.

[19]Gueniche A，Philippe D，Bastien P，et al.Randomised double-blind placebo-controlled study of the effect of Lactobacillus paracasei NCC 2461 on skin reactivity[J].Benef Microbes，2014，5（2）：137-145.

[20]Liu J，Yan R，Zhong Q，et al.The diversity and host interactions of Propionibacterium acnes bacteriophages on human skin[J].ISME J，2015，9（9）：2078-2093.

[21]Wang Y，Hata TR，Tong YL，et al.The antiinflammatory activities of Propionibacterium acnes CAMP factor-targeted acne vaccines[J].J Invest Dermatol，2018，138（11）：2355-2364.

[22]Achermann Y，Tran B，Kang M，et al.Immunoproteomic identification of in vivo-produced Propionibacterium acnes proteins in a rabbit biofilm infection model[J].Clin Vaccine Immunol，2015，22（5）：467-476.

[23]Bowe WP，Logan AC.Acne vulgaris， probiotics and the gut-brain-skin axis - back to the future？[J].Gut Pathog，2011，3（1）：1.

[24]Bowe W，Patel NB，Logan AC. Acne vulgaris， probiotics and the gut-brainskin axis： from anecdote to translational medicine[J].Benef Microbes，2014，5（2）：185-199.

[25]Le leach L，Lebrun-vignes B，Bachelot A，et al. Guidelines for the management of acne recommendations from a French multidisciplinary group[J].Br J Dermatol，2017，177（4）：908-913.

[收稿日期]2019-05-07

本文引用格式：顧思逸，章欣，周潔茹.尋常性痤瘡治療的研究進展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（12）：170-173.