管腔內(nèi)密度衰減梯度在冠狀動脈疾病中的研究進展

周晨煒， 舒政

冠狀動脈CT血管成像(coronary artery computed tomography angiography，CCTA)自問世以來，已成為診斷冠狀動脈疾病最為有效的無創(chuàng)性成像方式[1,2]。CTA檢測顯著狹窄的冠脈(狹窄率≥50%)具有很高的敏感度和陰性預(yù)測值(≥95%)[3]。雖然CTA能夠準確地評估冠狀動脈斑塊負荷、狹窄程度以及心室功能，但由于缺乏狹窄程度的功能學信息，CTA在評估CAD血流動力學上是有限的。這是一個不能忽略的局限性，因為越來越多的證據(jù)表明，基于血流動力學的評估方法在治療穩(wěn)定型心絞痛患者時優(yōu)于冠狀動脈狹窄的解剖學評估。事實上，F(xiàn)AME(fractional flow reserve versus angiography in multivessel evaluation)和FAME-2實驗指出由血流動力學參數(shù)指導下行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是優(yōu)于由傳統(tǒng)冠狀動脈造影(invasive coronary angiography，ICA)指導下的介入治療策略[4,5]。此外，一項大型隨機對照COURAGE試驗已經(jīng)證明，僅基于解剖學評估進而進行PCI，在降低死亡率、心肌梗死或其它主要心血管事件方面并沒有優(yōu)于常規(guī)藥物治療[6]。與此同時，冠狀動脈的功能學研究仍然是2017年RSNA大會的熱門研究內(nèi)容[7]。由此可見，單純的形態(tài)學信息并不能很好地預(yù)測疾病的預(yù)后。管腔內(nèi)密度衰減梯度(transluminal attenuation gradient，TAG)作為一種新型的后處理方法，可以在不額外增加輻射劑量、不改變常規(guī)掃描方式及不需要特殊處理軟件的情況下，提供更多的血流動力學信息。本文就TAG研究進展予以綜述。

TAG的演變及定義

起初，Lackner等[8]運用體外試管模型模擬不同狹窄程度的冠狀動脈(直徑3 mm)及主動脈(直徑20 mm)，向其灌注對比劑，再通過CT檢測獲得時間密度曲線后發(fā)現(xiàn)，當密度增加斜率>0.79時，可以排除≥80%狹窄程度的試管；當密度增加斜率>0.52時，可以排除≥90%狹窄程度的試管，且管腔內(nèi)密度衰減率與試管狹窄程度呈負相關(guān)，在此基礎(chǔ)上得出CT可以定量評估狹窄管腔中血流的變化。隨后，Choi等[9]引入了TAG這一概念，定義為血管腔內(nèi)密度衰減和動脈開口至末端長度之間的線性回歸系數(shù)，單位為HU/10 mm，反映了對比劑通過管腔的下降率。在370支冠狀動脈中，相較于CTA及ICA，測量的TAG值隨著管腔狹窄程度的增加而減少。這一趨勢在隨后的計算流體動力學模型與對比劑色散相結(jié)合的仿真模擬實驗中得到證實，實驗表明TAG與流量平方的倒數(shù)高度相關(guān)(r=0.99)[10]。與此同時，后續(xù)的研究又提出了校正的管腔內(nèi)密度衰減梯度(TAG with corrected contrast opacification，TAG-CCO)及排除過度鈣化動脈節(jié)段的TAG(TAG with exclusion of calcified segments，TAG-ExC)這兩個校正參數(shù)。前者在TAG測算的基礎(chǔ)上將每個冠脈測算點的平均CT值除以同層面主動脈的平均CT值，再將這些數(shù)值與距離的線性回歸系數(shù)作為TAG-CCO的值，以此消除因時相不均一性導致的冠脈遠近端對比劑充盈不一致問題[11]。后者將動脈嚴重鈣化層面的CT值去除，以保障衰減梯度的線性[12]。

TAG的研究進展

1.TAG在冠脈功能性狹窄中的應(yīng)用

無論是單獨或是聯(lián)合應(yīng)用TAG、TAG-CCO及TAG-ExC在檢測功能性狹窄的準確性方面存在較大差異。如表1所示。5項研究表明，與ICA和FFR相比，TAG的敏感度和特異度分別為37%～95%和76%～97%，而陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為67%～98%和54%～93%。但在鈣化病變中，TAG有潛力改善冠脈CTA狹窄嚴重程度的分類[11]，這是因為鈣化導致的偽影使得鈣化斑塊明顯增大，并且由于部分容積效應(yīng)而出現(xiàn)假陽性結(jié)果，導致對狹窄嚴重程度的高估，從而妨礙了后續(xù)治療[13]。論文指出與ICA評估的管腔狹窄等級相比，TAG-CCO降低了部分存在鈣化的嚴重狹窄血管的評估等級，其重分類改善指數(shù)(net reclassification improvement，NRI)為-9.3%，同樣地在CTA中聯(lián)合TAG能提高鈣化血管狹窄程度的診斷準確性。Yoon等[14]在比較TAG與FFR-CT時發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FR-CT在診斷缺血性病變方面優(yōu)于TAG。Wong等[15]使用320排螺旋CT發(fā)現(xiàn)，與單獨應(yīng)用CTA相比，TAG聯(lián)合CTA對冠脈功能性狹窄檢測具有增量預(yù)測價值。相比之下，在一項85例患者的報告中[12]，與FFR相比，TAG和TAG-ExC對有或無明顯血流動力學改變的血管沒有區(qū)別。只有TAG-CCO在靜息血流受損的血管中顯著降低，同時TAG無法區(qū)分重度狹窄和輕度狹窄。作者Stuijfzand等[12]在討論中試著解釋了這一現(xiàn)象，可能的原因在于FFR的檢測是在運用腺苷等血管擴張劑激發(fā)微循環(huán)最大程度充血的基礎(chǔ)上進行的，而TAG的測定是在相對靜息的狀態(tài)下進行的。另外，在一項TAG聯(lián)合CTA及CT灌注聯(lián)合CTA的研究中[16]，發(fā)現(xiàn)這兩種聯(lián)合應(yīng)用的方法在冠脈狹窄的功能學評估上有著相似的準確性，三者聯(lián)合應(yīng)用有著更為出色的診斷效能，ROC曲線下面積分別為0.844、0.845和0.910。

表1 TAG在評估冠狀動脈功能性狹窄的5項研究數(shù)據(jù)

2.TAG在冠狀動脈瘤中的應(yīng)用

由川崎病(Kawasaki Disease，KD)引起的冠狀動脈瘤(coronary artery aneurysms，CAAs)患者有血栓形成和心肌梗死的危險。有創(chuàng)方法如多普勒血流導絲測量和KD患者特異性血流模擬實驗報道了CAA血流動力學的異常，表明血流動力學參數(shù)是評價CAA的一種有效的方法，特別是在識別具有較高血栓風險的動脈瘤區(qū)域。與此同時，動脈瘤形狀在KD患者中差異很大，從囊狀到梭狀，并表現(xiàn)出不同程度的彎曲，因此單從解剖測量評估冠狀動脈瘤血栓風險的臨床效用并不是十分確切[19]。一項23例KD患者的研究指出[20]，TAG的差異提示動脈瘤引起的異常血流對血管的對比劑梯度有影響。結(jié)果與在冠脈功能性狹窄中的應(yīng)用相似，與正常冠脈的TAG值相比，有動脈瘤的冠脈TAG值更小，且差異有統(tǒng)計學意義(-10.5±9.0 vs. -23.5±10.7，P=0.00002)。并且TAG與動脈瘤直徑、動脈瘤形狀指數(shù)與球形指數(shù)的相關(guān)性較弱(r2=0.01,P=0.60；r2=0.15,P=0.06;r2=0.16,P=0.04)， TAG與CAA幾何結(jié)構(gòu)之間缺乏相關(guān)性，提示TAG可能提供解剖學上無法獲得的血流動力學信息。

3.TAG在冠脈心肌橋中的應(yīng)用

心肌橋(myocardial bridge，MB)是一種常見的先天性異常，是指穿過心肌的一段冠狀動脈。通過ICA和尸檢報告得出，這種解剖變異幾乎只在左前降支中觀察到。盡管大多數(shù)MB被認為是良性的，然而，它可能與各種臨床癥狀有關(guān)，如心肌缺血、急性冠脈綜合征、冠脈痙攣、心律失常和猝死。由于MB長度或深度在評估MB嚴重程度的研究中顯示出不同的診斷性能，在CTA中將這種形態(tài)學作為診斷標準尚存在爭議[21,22]。近兩年的文獻表明，以ICA評估的收縮期狹窄程度為標準，TAG在診斷心肌橋動態(tài)壓縮的準確性好于傳統(tǒng)形態(tài)學[23-25]。有學者在302例MB患者的研究中發(fā)現(xiàn)，TAG與收縮期狹窄程度呈負相關(guān)(r=-0.52，P<0.001)，MB深度及長度與收縮期狹窄程度弱相關(guān)(r=-0.10，P=0.085；r=0.06，P=0.276)[23]，進一步解釋了血管功能學評估優(yōu)于形態(tài)學的原因。有文獻指出TAG在冠脈心肌橋中的變化趨勢與冠脈功能性狹窄相一致，并且正常血管、收縮期狹窄<50%的血管及收縮期狹窄>50%的血管平均TAG值分別為-9.6±6.2、-14.0±4.8及-19.9±8.7[25]，組間差異有統(tǒng)計學意義。這一現(xiàn)象有學者從兩方面做出解釋：首先，是MB舒張充盈功能障礙，先前的研究顯示MB的收縮期狹窄維持到舒張中期至晚期，在收縮期和舒張期都會引起血流動力學紊亂和充盈功能障礙；其次，由于心肌壓迫導致的血管收縮使狹窄遠端的血流受限[25]。

4.TAG在冠脈側(cè)枝血管評估中的應(yīng)用

冠狀動脈側(cè)枝血管可作為冠脈完全閉塞患者心肌灌注的替代來源。側(cè)支血流的臨床評估由于需要有創(chuàng)測定而受到限制。Choi等[26]將TAG細分為常規(guī)TAGall(測定整條冠脈的TAG值)及TAGdistal(測定冠脈狹窄處至末端的TAG值)，分別反映整條血管及遠端血管內(nèi)的血流。作者以冠狀動脈造影為金標準，運用半定量方式側(cè)枝血管連接等級(collateral connection grade，0=無側(cè)枝循環(huán)；1=連續(xù)的細長側(cè)枝血管；2=連續(xù)的分支樣側(cè)枝血管)以及Rentrop等級(0=無側(cè)支循環(huán)；1=側(cè)支血管緩慢充盈，隱約顯像；2=介于1級與3級之間；3=側(cè)支血管迅速顯影，側(cè)支血管顯影清楚)將發(fā)育良好的側(cè)枝血管定義為Collateral Connection grade=2以及Rentrop grade=3[27,28]。TAGall隨著側(cè)枝血管半定量等級的提高而增大，并且截斷值在-7.6HU/10 mm時，評估側(cè)枝血管等級的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為65.1%、72.5%、52.3%及81.7%。無論狹窄遠端的血流是順行還是逆行，側(cè)枝血管等級較高的TAGdistal的絕對值小于側(cè)枝血管等級較低的TAGdistal的絕對值，并且兩者之間的差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)合TAGall及TAGdistal可以一定程度反應(yīng)狹窄冠脈是否存在良好的側(cè)枝循環(huán)代償。雖然該研究首次將TAG應(yīng)用至評估側(cè)枝血管等級，但半定量的側(cè)枝血管評估方式使得TAG的診斷效能需要進一步驗證。

TAG的影響因素

多數(shù)學者認為，統(tǒng)一CT掃描參數(shù)、對比劑濃度及注射流率是TAG測定的關(guān)鍵因素。然而，以下個別因素需特別注意。血管本身的差異，有學者[29]指出TAG 值與管腔直徑梯度(transluminal diameter gradient，TDG)有相關(guān)性，TDG的絕對值越大TAG的絕對值也越大，也有學者認為左冠狀動脈循環(huán)分支的增加可能影響血流動力學[20]。這也部分解釋了同一個體左前降支、左回旋支及右冠狀動脈的TAG之間存在差別。狹窄段的長度同樣影響TAG值，Zheng等[13]指出，不同狹窄長度比(lesion length ratio，LLR)之間的TAG存在差異，且差異有統(tǒng)計學意義。與此同時，ROI大小的選擇也是影響TAG的因素之一。Choi等[26]的研究中建議，ROI的選擇可以以血管直徑不同而不同，以不接觸管壁減少部分容積效應(yīng)為宜。依據(jù)仿真模擬數(shù)據(jù)中狹窄段血流復(fù)雜且不均勻地分布在管腔橫斷面，同時存在相對停滯和再循環(huán)的血流變化[19,30]，Grande等[20]認為使用較小的ROI測量管腔內(nèi)平均CT值不具有代表性，而更接近于腔內(nèi)大小的ROI更能代表某一橫斷位的總體平均值。但大多數(shù)的學者以固定值1～3mm2作為測定TAG值的ROI。

總結(jié)與展望

大多數(shù)學者的研究對TAG的診斷價值持肯定態(tài)度。以上TAG涉及的應(yīng)用，無一例外是與獲取血管的血流動力學為關(guān)鍵診斷信息的疾病有關(guān)，TAG較好地完成了這一使命，并且不僅僅是在無創(chuàng)的基礎(chǔ)之上，還沒有額外的輻射及運算量。但是，目前幾乎所有的研究局限于冠狀動脈，就TAG的原理而言，理應(yīng)可以適用于其他血管。周晨煒等[31]將TAG應(yīng)用至下肢動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans，ASO)患者的股淺動脈研究表明，其價值同冠狀動脈相似，不同狹窄程度的股淺動脈TAG值之間有差異且有統(tǒng)計學意義(H=48.28，P<0.001)，并且與收縮期峰值血流速度(peak systolic velocity，PSV)有相關(guān)性(r=0.5223，P<0.0001)。但研究仍需進一步擴大樣本例數(shù)以及設(shè)立診斷金標準作為參照。此外，Lee等[32]運用“三點法”鑒別下肢動脈慢性完全閉塞和次全閉塞，與TAG的測定有著異曲同工之處。擴大TAG的應(yīng)用范圍以及進一步驗證其診斷效能定能造福更多的患者。