超聲二維斑點(diǎn)追蹤顯像評價(jià)抗精神病藥物對患者左室收縮功能損害的臨床價(jià)值

樊樹華 鄒佳幸 唐英杰 李 麗

四川省宜賓市第四人民醫(yī)院超聲科，四川宜賓 644000

精神病的發(fā)病率高，且有逐年上升趨勢，在我國目前的疾病總負(fù)擔(dān)中排名首位。精神病患者通常藥物治療時(shí)間長，大部分患者需要終生服藥，APs所誘導(dǎo)的心血管疾病已成為精神病患者死亡的最主要原因之一[1-2]。但是目前對APs 所致的心臟損害風(fēng)險(xiǎn)評估并不充分[3]，常見的評價(jià)方法有常規(guī)心臟超聲檢查、心電圖檢查以及心肌酶檢測等，雖然各種檢查方法能從不同角度檢測患者心臟結(jié)構(gòu)與功能情況，但是并不能準(zhǔn)確全面的進(jìn)行評價(jià)，能為臨床提供的參考價(jià)值有限。STI 是目前評價(jià)早期心臟功能損害的研究熱點(diǎn)，在節(jié)段室壁運(yùn)動(dòng)、心肌再同步化治療、心室解旋與扭轉(zhuǎn)以及右房功能評價(jià)等方面有較多臨床研究，但是應(yīng)用于精神病患者服藥后的心臟功能評價(jià)的相關(guān)報(bào)道非常少見，因此，本文將討論應(yīng)用STI 評價(jià)APs 對精神病患者左室收縮功能損害的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 取2015 年6 月～2017 年12 月 在 我 院住院精神病患者107 例，男50 例，女57 例，年齡15 ～71 歲，平均（44.0±12.8）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：優(yōu)先選擇長期住院治療患者，如含院外治療則需住院服藥治療時(shí)間不少于6 月/年。排除標(biāo)準(zhǔn)：初次接受正規(guī)APs 治療前患有冠心病、房顫或房撲、高血壓病、糖尿病、高脂血癥等可能影響心臟功能的疾病。研究組按照服藥時(shí)間長短分為6 個(gè)組：第1 組服藥時(shí)間＜1 年，12 例，男6 例，女6 例，年齡23 ～60歲，平均（40.2±11.2）歲。第2 組服藥時(shí)間≥1 年且＜2 年，16 例，男7 例，女9 例，年齡24 ～59 歲，平均（41.6±13.3）歲。第3 組服藥時(shí)間≥2 年且＜5 年，20 例，男9 例，女11 例，年齡15 ～72 歲，平均（40.6±17.4）歲。第4 組服藥時(shí)間≥5 年且＜10 年，16 例，男7 例，女9 例，年齡23 ～67 歲，平均（41.9±14.5）歲。第5 組服藥時(shí)間≥10 年且＜20 年，20 例，男9 例，女11 例，年齡33 ～60 歲，平均（43.8±6.9）歲。第6組服藥時(shí)間≥20年，23例，男12 例，女11 例，年齡40 ～71 歲，平均（52.4±7.9）歲。分組依據(jù)參考精神病患者藥物治療程序特點(diǎn)：急性期逐漸加至有效劑量（4 ～6 周）、鞏固期持續(xù)有效劑量（6 個(gè)月）、緩慢減量期（每6 個(gè)月減量1/5）和維持期治療（2 ～5 年或長期），因此初始治療1 年內(nèi)為服藥劑量最大時(shí)段，1 ～2 年為逐漸減量期，2 ～5 年通常為維持期，5 年以上為不能停藥患者的低劑量長期維持期。對照組選擇健康體檢者36 例，男16 例，女20 例，年齡22 ～68 歲，平均（41.0±13.1）歲。從對照組中選取年齡大于40 歲者15 例作為篩選對照組，男8 例， 女7 例，年齡40 ～68歲，平均（53.9±9.3）歲。所有患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 檢查方法

應(yīng)用GE viviE9 彩色多普勒超聲診斷儀，M5S心臟探頭，頻率2 ～4MHz，配備斑點(diǎn)追蹤顯像分析軟件（Automated Functional Imaging，AFI），研究組與對照組均采用相同步驟進(jìn)行檢查，即連接同步心電圖，左側(cè)臥位，清晰顯示標(biāo)準(zhǔn)心尖左室長軸，四腔心，兩腔心切面，每個(gè)切面采集3 個(gè)心動(dòng)周期以上動(dòng)態(tài)圖像，調(diào)取AFI，分別描記各切面心內(nèi)膜標(biāo)準(zhǔn)點(diǎn)，自動(dòng)追蹤內(nèi)膜全部節(jié)段符合要求才確認(rèn)，得出“牛眼圖”各個(gè)節(jié)段、各切面峰值位移和GLPS。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS20.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)描述，應(yīng)用）表示。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，兩組差異性分析采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，三組以上組間比較采用單因素方差分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對照組GLPS及年齡比較

結(jié)果顯示研究組較對照組GLPS 明顯降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。為了排除是年齡差異因素造成的GLPS 差異性，對兩組的年齡進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩組年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 研究組與對照組GLPS及年齡比較

表1 研究組與對照組GLPS及年齡比較

2.2 研究組內(nèi)6個(gè)組與對照組GLPS比較

將研究組內(nèi)6 個(gè)組與對照組GLPS 進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：第1、3、5、6 組較對照組GLPS 低，差異性明顯，第2、4 組與對照組相比差異性不明顯，表明雖然研究組在大部分時(shí)間段GLPS 較對照組低，但是在部分時(shí)間段仍可以恢復(fù)至正常水平。見表2。

表2 研究組內(nèi)6個(gè)組與對照組GLPS比較（

表2 研究組內(nèi)6個(gè)組與對照組GLPS比較（

同時(shí)，為了排除是年齡差異因素造成的GLPS差異性，對研究組內(nèi)6 個(gè)組與對照組年齡進(jìn)行比較，結(jié)果顯示對照組與第6 組，第3 組與第6 組年齡差異性顯著，因此不能排除是年齡因素造成的GLPS降低。見表3。

2.3 對研究組內(nèi)各組兩兩比較分析

第1 組GLPS 較第2、3、4、5 組低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明患者在第1 年的高劑量APs 治療期GLPS 明顯下降；第6 組較第2、3、4、5 組降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明長時(shí)間服藥，特別是大于20年后，GLPS 再次明顯下降。見表2。

2.4 第6組與篩選組年齡比較

為了進(jìn)一步排除年齡因素對研究組與對照組GLPS 的影響，結(jié)合服藥治療20 年以上患者年齡偏大，均為40 歲以上的特點(diǎn)，從對照組中選擇年齡大于40 歲的15 例作為篩選對照組，與第6 組進(jìn)行年齡比較，結(jié)果P ＞0.05，表明篩選對照組與第6 組年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表3 研究組內(nèi)6個(gè)組與對照組年齡比較

表3 研究組內(nèi)6個(gè)組與對照組年齡比較

表4 第6組與篩選組年齡比較

表4 第6組與篩選組年齡比較

再對以上兩組GLPS 進(jìn)行比較，結(jié)果P ＜0.05，表明服藥時(shí)間大于20 年患者GLPS 比與之無年齡差異性的篩選對照組低，排除了是年齡差異性的影響，見表4。

3 討論

STI 是利用人體組織二維超聲圖像的灰階差異性，對組織像素進(jìn)行檢測和追蹤[4]，其分析軟件能自動(dòng)檢測感興趣區(qū)域心肌組織的散射信號(hào)，計(jì)算出心肌的應(yīng)變程度，從而分析心肌運(yùn)動(dòng)特征。STI 通過追蹤心肌內(nèi)的散射斑點(diǎn)，逐幀比較每個(gè)斑點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)情況，從而得出心肌運(yùn)動(dòng)的速度、位移等參數(shù)，無角度影響，且受周圍組織運(yùn)動(dòng)干擾小，能較真實(shí)地反映心肌運(yùn)動(dòng)情況[5]，可用于局部及整體心肌的定量評價(jià)以及心肌病的病情監(jiān)測[6]。STI 用來評價(jià)化學(xué)藥物對心臟的毒副作用，即使是很小劑量所導(dǎo)致的心臟微小改變都可以被檢測到，因此能夠監(jiān)測藥物治療的短期和長期療效[7-8]。而精神病患者藥物治療時(shí)間長，APs 可引起患者體重異常增加和血脂異常，增加了發(fā)生糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

本研究結(jié)果顯示，107 例服藥治療患者在排除了與對照組的年齡差異后，總體GLPS 較對照組明顯降低，說明服用APs 會(huì)導(dǎo)致心臟收縮功能損害。對研究組按服藥時(shí)間分組后發(fā)現(xiàn)，研究組在大部分時(shí)間段GLPS 較對照組低，僅有小部分時(shí)段恢復(fù)至與對照組無差異水平。相關(guān)研究在對一組服用氯氮平超過3 年的精神病患者心肌酶研究結(jié)果顯示，心肌酶各項(xiàng)指標(biāo)均有不同程度的升高，其中以肌酸激酶（CK）最為明顯[10]，表明STI 檢測結(jié)果與心肌酶結(jié)果具有較好的一致性。更有研究認(rèn)為，APs 藥物治療過程中產(chǎn)生的藥物誘導(dǎo)性心血管疾病已成為導(dǎo)致死亡的最主要原因之一[1]。

目前認(rèn)為，APs 導(dǎo)致的心臟損害使心肌酶與心電圖指標(biāo)改變的機(jī)制可能是：（1）藥物抑制心肌細(xì)胞膜上的Na-K-ATP 酶，影響心肌復(fù)極化，阻礙心肌細(xì)胞能量代謝，改變了細(xì)胞內(nèi)的滲透壓，使心肌酶溢出于細(xì)胞之外。（2）APs 具有抗膽堿能作用，能抑制迷走神經(jīng)，使交感神經(jīng)興奮，心率加快，心臟負(fù)荷增加，從而心肌耗氧量增加，導(dǎo)致心肌缺血，T波改變[11-12]。APs 所導(dǎo)致心臟收縮功能改變的機(jī)制可能是一個(gè)復(fù)雜的多因素過程，有可能是藥物的直接或間接毒副作用，抑制心肌的收縮性能，比如氯丙嗪能通過降低心肌的兒茶酚胺濃度，使心肌收縮力降低，導(dǎo)致患者發(fā)生室顫而猝死。

對研究組按服藥時(shí)間段分組后我們發(fā)現(xiàn)，在服藥1 年以內(nèi)，GLPS 下降較服藥1 ～20 年明顯低，表明患者的心臟收縮功能在服藥治療早期損害明顯，這可能是與精神病治療療程特點(diǎn)有關(guān)，通?；颊咴诩毙云谥委? 周內(nèi)逐漸加量至有效治療劑量，多數(shù)患者4 ～8 周癥狀得到充分緩解，進(jìn)入緩解期后仍需按照急性期治療劑量鞏固治療6 個(gè)月，再以每6 個(gè)月減量1/5 的速度緩慢減量至維持期[13]。因此在治療第1 年內(nèi)是服藥劑量最高的時(shí)段，表明服藥劑量越高，GLPS 下降越明顯，心臟收縮功能損害情況越嚴(yán)重，有類似文獻(xiàn)報(bào)道服用APs 的劑量與發(fā)生心臟猝死呈正相關(guān)[14]。關(guān)于APs 心臟副作用在治療1 年內(nèi)的文獻(xiàn)報(bào)道較多：在急性治療期，特別是年輕患者，在服用氯氮平后 20d 便可出現(xiàn)心肌炎改變，如果繼續(xù)維持服藥劑量，約有10%的患者心肌炎會(huì)持續(xù)發(fā)展[9]，而在其服用 6 ～ 9 個(gè)月后常發(fā)生藥物誘導(dǎo)性的心肌病[15]。在對患者心電圖檢查中發(fā)現(xiàn)，通常精神病患者服藥2 ～ 4 周心電圖便會(huì)出現(xiàn)異常改變，以竇性心動(dòng)過速、ST-T 改變、QTc間期延長等為主。另外通過對18 例住院期間猝死的精神病患者猝死發(fā)生時(shí)間分析，有12 例在入院第15 ～30 天內(nèi)發(fā)生，占66.7%，可見精神病患者入院治療初期是發(fā)生心臟意外的高風(fēng)險(xiǎn)期[16]。

因此在入院初期，特別是在高劑量APs 治療的第1 年，需要臨床醫(yī)生密切觀察患者病情，積極完善相應(yīng)輔助檢查，除了本研究的STI 檢查外，每周1 次連續(xù)1 月的定期連續(xù)心電圖和心肌酶監(jiān)測也能在早期發(fā)現(xiàn)APs 所致的心臟副作用[17]，一旦發(fā)現(xiàn)患者心臟功能出現(xiàn)明顯損害，則需要及時(shí)改變治療措施，藥物減量、停用或換藥，必要時(shí)采取相應(yīng)對癥治療措施，有研究認(rèn)為用加鎂極化液和通心絡(luò)膠囊治療APs 所致心肌損害具有顯著療效[18-19]。我院精神分裂癥患者在藥物治療早期輔助無痛性改良電抽搐治療（modified electric convulsive therapy，MECT），對改善患者精神癥狀具有良好療效，可能會(huì)減少APs 的治療劑量或療程，降低藥物治療的副作用。

服藥治療1 年以后患者GLPS 逐漸上升，并且在20 年內(nèi)的很長時(shí)間段內(nèi)GLPS 基本維持在低水平穩(wěn)定狀態(tài)，部分時(shí)段甚至恢復(fù)至正常對照組水平，主要原因可能是維持期服藥劑量明顯減少，藥物對心臟的損害減輕。同樣在心電圖方面，雖然長期服用APs 會(huì)對患者心電圖產(chǎn)生影響，但是APs 所致的心電圖改變具有可逆性，合理調(diào)整藥量有可能使心電圖得到改善[20]。

雖然GLPS 在此時(shí)間段維持低水平穩(wěn)定狀態(tài)，但是隨著服藥時(shí)間增加，患者肥胖、代謝綜合征、糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)逐年增加，近年報(bào)道顯示，服用APs 患者心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)是未用藥人群的2 倍，年猝死率大約2.9‰，在精神分裂癥患者死亡構(gòu)成比中，約2/3 是因心血管疾病死亡[13]。在對11例精神病患者心源性猝死的臨床分析中發(fā)現(xiàn)，有5例猝死是在接受藥物治療后6 個(gè)月至3 年發(fā)生的[21]。因此，在此期間，除盡量采用單一品種藥物且最低劑量維持治療外，還應(yīng)該關(guān)注患者病情，改善患者生存質(zhì)量，積極對癥處理相關(guān)并發(fā)癥。在心臟功能監(jiān)測方面，建議定期監(jiān)測與臨時(shí)檢查相結(jié)合，以便及早發(fā)現(xiàn)患者心臟功能嚴(yán)重?fù)p害而避免心臟意外發(fā)生。

藥物治療時(shí)間大于20 年后患者GLPS 又明顯下降，達(dá)到服藥1 年內(nèi)急劇下降期水平。關(guān)于APs對心血管疾病的長期效應(yīng)研究報(bào)道也很少，有研究認(rèn)為精神病患者長期服用APs 導(dǎo)致心臟功能惡化可能是一個(gè)多因素過程[2]，可能的原因有：（1）長期低劑量服藥，藥物在體內(nèi)不斷蓄積，對心臟的直接損害持續(xù)增加。（2）APs 導(dǎo)致的其他不良反應(yīng)加重，如代謝綜合征、糖尿病等間接加重心臟損害。（3）服藥時(shí)間大于20 年組平均年齡達(dá)到（52.4±7.9）歲，隨著患者年齡增加，心臟以及全身臟器的功能本身也會(huì)降低，對藥物的耐受減低，這與相關(guān)研究[22]：服藥治療精神病患者死于心血管疾病數(shù)量逐年增加，到50 歲左右死亡風(fēng)險(xiǎn)最高相符.

由此可見，APs 對心臟的不利影響，通常都伴隨著代謝性綜合征，心肌炎或心肌病，心臟性猝死等，如果長期接受APs 治療，不采取相關(guān)干預(yù)措施，精神病患者的心血管意外可能會(huì)明顯增加，對精神病患者的生存時(shí)間可能會(huì)有明顯的影響，這勢必該引起臨床醫(yī)生，藥物生產(chǎn)商乃至社會(huì)各界的高度重視。

另外，本研究并沒有對具體APs 藥物之間的差異性進(jìn)行比較，主要是對APs 造成的心臟損害趨勢進(jìn)行分析，就相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道來看，氯氮平與奧氮平導(dǎo)致的心臟副作用最大[23]。而對研究組按服藥時(shí)間段分組參照了精神病患者藥物治療程序而不是按時(shí)間等分，有可能不一定完全準(zhǔn)確反映出藥物對心臟的損害進(jìn)程，每組病例數(shù)也不是太多，在后續(xù)的研究中需要完善。最后，GLPS 降低的程度雖然與心臟功能損害程度具有較好的一致性，但是目前尚沒有建立必須臨床醫(yī)生改變治療措施的GLPS 降低標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，APs 對精神病患者心臟的收縮功能損害與服藥劑量與時(shí)間有明顯相關(guān)性，在服藥劑量最大時(shí)，即急性期與鞏固期，心臟損害最嚴(yán)重，發(fā)生心血管意外的風(fēng)險(xiǎn)最高。進(jìn)入維持治療期后，APs劑量減少，心臟功能處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。通過長期藥物治療，比如大于20 年后，由于患者服藥時(shí)間劑量的累積和年齡增加，心臟功能損害程度逐漸變得非常嚴(yán)重，甚至可能會(huì)影響患者的生存時(shí)間。

STI 是APs 導(dǎo)致的精神病患者心臟功能損害監(jiān)測的重要方法，能準(zhǔn)確反映APs 對精神病患者心臟收縮功能損害的程度，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。