輕型β地中海貧血對(duì)妊娠結(jié)局的影響

林藝紅 倪 艷 袁 玲 李 君 李 融

福建省廈門市婦幼保健院產(chǎn)前診斷科，福建廈門 361000

地中海貧血是一種影響血紅蛋白合成的遺傳性疾病，根據(jù)受影響的珠蛋白分子鏈分為兩種主要類型：α 地中海貧血和β 地中海貧血。β 地中海貧血的臨床表現(xiàn)非常多樣。臨床分為重型地中海貧血（TM）、中間型地中海貧血（TI）和輕度地中海貧血。TM 是指嚴(yán)重的輸血依賴性患者。TI 高度多樣性，具有輕度、中度或中度嚴(yán)重貧血等。輕型β 地中海貧血常為無癥狀或輕度貧血，由β-地中海貧血基因雜合突變引起，也稱為β 地中海貧血攜帶者。TM或TI 對(duì)妊娠結(jié)局有明顯影響。不過，目前尚不清楚輕型β 地中海貧血對(duì)妊娠結(jié)局的影響。本研究深入討論輕型β 地中海貧血孕婦妊娠結(jié)局特征，旨在提高圍產(chǎn)期干預(yù)的針對(duì)性與有效性，改善妊娠結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為在2016 年3 月～2018 年2 月廈門市婦幼保健醫(yī)院產(chǎn)科進(jìn)行產(chǎn)前檢查和分娩的孕婦的病例對(duì)照研究。選取257 例β 地貧攜帶者孕婦作為研究組。根據(jù)1：2 的比例，隨機(jī)選取514 例無地中海貧血的正常孕婦（早孕時(shí)檢測(cè)到的Hb 值＞110g/dL）作為對(duì)照組。對(duì)所有參加者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化管理。β 地中海貧血攜帶者在孕期以5mg/d 劑量接受葉酸補(bǔ)充。本研究經(jīng)廈門市婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有參與者均獲得知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）單胎妊娠；（2）無其他內(nèi)外科疾病，如妊娠前糖尿病、慢性高血壓、甲狀腺功能障礙等；（3）有完整的新生兒母親信息。本研究β 地貧攜帶者是指：兩個(gè)β 珠蛋白等位基因中只有一個(gè)基因發(fā)生突變，且不合并α-珠蛋白基因的缺失或點(diǎn)突變。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多胎妊娠；（2）患有其他遺傳或先天畸形（包括重型地貧）的胎兒；（3）接受侵入性診斷程序的婦女；（4）妊娠前24 周的自發(fā)流產(chǎn)或人工流產(chǎn)。

1.2 研究方法

分析納入本研究的輕型β 地貧孕婦及其對(duì)照組基本臨床特征，比較組間在孕婦年齡、孕前BMI、孕產(chǎn)次及HBsAg 陽性率等方面有無差異。在此基礎(chǔ)上分析兩組孕婦的孕期血紅蛋白水平與妊娠結(jié)局（包括新生兒出生體重，早產(chǎn)率，GDM 與子癇前期的發(fā)病率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率等）是否存在差異；開展受試者孕期血紅蛋白水平與新生兒出生體重相關(guān)性分析。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄孕婦年齡、孕期體重指數(shù)（BMI）、孕周、孕產(chǎn)次、HBsAg 陽性等。記錄產(chǎn)科結(jié)局，包括：新生兒出生體重、早產(chǎn)（37 周妊娠前分娩）、妊娠糖尿病（GDM）、子癇前期、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血。對(duì)所有參與者進(jìn)行早期妊娠（孕11 ～13 周）和晚期妊娠（孕36 ～38 周，少數(shù)早產(chǎn)者取臨近分娩日）期間的血紅蛋白值檢查。分娩時(shí)收集新生兒預(yù)后數(shù)據(jù)。所有這些數(shù)據(jù)均被輸入到電子數(shù)據(jù)庫(kù)中。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料組間比較采用t 檢驗(yàn)。用分類變量頻率描述分類變量，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)算皮爾森系數(shù)以確定兩個(gè)變量之間的相關(guān)性。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共有771 例確認(rèn)的受試者，包括257 例輕型β地中海貧血孕婦和514 例無地中海貧血的正常孕婦。

2.1 輕型β地貧孕婦與普通孕婦基本臨床特征

兩組孕婦的年齡、孕前體重指數(shù)、分娩孕周、孕產(chǎn)次及HBsAg陽性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 輕型β地貧孕婦與普通孕婦基本臨床特征

2.2 輕型β地貧孕婦與普通孕婦孕期血紅蛋白（Hb）水平與妊娠結(jié)局特征

研究組孕期血紅蛋白水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；在妊娠結(jié)局方面，兩組間子癇前期、GDM、剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)及產(chǎn)后出血的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。輕型地中海貧血孕婦的新生兒出生體重為（3.19±0.46）kg，低于對(duì)照組（3.26±0.39）kg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 輕型β地貧孕婦與普通孕婦孕期血紅蛋白水平與妊娠結(jié)局特征

2.3 受試者孕期血紅蛋白水平與新生兒出生體重相關(guān)性分析

本研究受試者的新生兒出生體重與早孕期和分娩前血紅蛋白值均呈正相關(guān)（r=0.115，P=0.01；r=0.116，P=0.01）。見表3。

表3 受試者孕期血紅蛋白水平與新生兒出生體重相關(guān)性分析

3 討論

正常血紅蛋白分子由位于中心的非蛋白血紅素和圍繞血紅素的四個(gè)珠蛋白鏈組成，包括兩個(gè)α亞基和兩個(gè)β 亞基。當(dāng)α-或β-珠蛋白基因發(fā)生突變或缺失時(shí)，珠蛋白合成量減少，血紅蛋白的功能降低，導(dǎo)地中海貧血。地中海貧血是一種異質(zhì)性的影響血紅蛋白合成的遺傳性疾病，根據(jù)受影響的珠蛋白分子鏈分為兩種主要類型：α 地中海貧血和β 地中海貧血[1]。

地中海貧血是華南地區(qū)常見的重要健康問題，其中β 地中海貧血的攜帶率為2.54%～6.4%[2-4]，其病因是由于β-珠蛋白鏈的產(chǎn)生減少，導(dǎo)致血紅蛋白異二聚體的α/β 比值失衡。β 地中海貧血的臨床表現(xiàn)非常多樣。重型地中海貧血或中間型地中海貧血患者中，反復(fù)輸血會(huì)導(dǎo)致鐵超載，繼而會(huì)發(fā)生心力衰竭、心律失常、糖尿病、甲狀腺功能減退、同種異體免疫性貧血和感染等。地貧攜帶者婦女不需要輸血，上述情況很少發(fā)生[5]。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在患有重型地貧或中間型地貧的人群中，子癇前期、早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)發(fā)生率增加[6]。地貧攜帶者與重型地貧或中間型地貧存在相似的病理變化，只是程度不同。這些相似的病理變化包括血紅蛋白合成減少，慢性溶血和紅細(xì)胞形態(tài)異常。地貧攜帶者發(fā)生以上妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加嗎？

目前，地中海貧血攜帶者狀態(tài)對(duì)妊娠結(jié)局的影響在文獻(xiàn)中鮮有報(bào)道。一些研究者認(rèn)為，輕型β-地中海貧血的婦女在懷孕期間可以耐受血液學(xué)的變化，對(duì)妊娠結(jié)局沒有顯著的負(fù)面影響；而另一些研究將輕型地中海貧血與各種不良妊娠結(jié)局聯(lián)系起來[7-10]。

我們發(fā)現(xiàn)，在妊娠結(jié)局方面，只有新生兒出生體重這個(gè)指標(biāo)在部分組間比較中結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其他指標(biāo)在各組間比較中均未發(fā)現(xiàn)明顯差異。因此我們重點(diǎn)討論輕型地中海貧血對(duì)新生兒出生體重的影響。眾所周知，孕期血容量增加會(huì)稀釋血紅蛋白濃度。地貧攜帶者孕婦會(huì)合并孕前就存在的低色素小細(xì)胞貧血，二者疊加，引發(fā)更廣泛的貧血[11-13]。地中海貧血造成血紅蛋白合成減少也許是新生兒出生體重比較低的理由之一。在總體人群中，我們觀察到出生體重與血紅蛋白值呈正相關(guān)。孕期保持較高的血紅蛋白水平是必要的，特別是對(duì)于β 地貧攜帶者。在懷孕前和懷孕期間補(bǔ)充葉酸非常重要。建議所有β 地貧攜帶者婦女在懷孕前和懷孕期間補(bǔ)充足量葉酸，以防止胎兒神經(jīng)管缺陷，改善妊娠結(jié)局[14]。

我們的研究觀察到，地貧攜帶者與普通孕婦比較，在子癇前期發(fā)病率、妊娠期糖尿病發(fā)病率、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率等指標(biāo)方面并無明顯差異。原因可能是地貧攜帶者的貧血狀態(tài)并沒有足以嚴(yán)重到廣泛影響妊娠結(jié)局的地步。孕晚期鐵缺乏是常見的現(xiàn)象。有研究者認(rèn)為，地貧攜帶者鐵吸收能力增加，會(huì)改善妊娠晚期普遍出現(xiàn)的鐵缺乏狀態(tài)，是一種代償性機(jī)制，能部分抵消血紅蛋白合成減少導(dǎo)致的不良后果[15]。這也可能是地貧攜帶者對(duì)妊娠的影響比較輕微的機(jī)制之一。

隨著對(duì)地中海貧血疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，我們了解到其臨床表型受到許多因素的調(diào)控。環(huán)境和社會(huì)因素也可能在不同個(gè)體對(duì)地中海貧血的反應(yīng)中起重要作用。地中海貧血攜帶者對(duì)妊娠影響的評(píng)估需要更深入的觀察。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)β 地貧相關(guān)的產(chǎn)科并發(fā)癥有助于提高圍產(chǎn)期管理水平。