骨吸收抑制劑在骨質(zhì)疏松治療中的合理用藥分析

林雅靜 盧玉燕 王 燕

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣東湛江 524001

骨質(zhì)疏松（osteporosis，OP）是指全身骨量減少，骨組織超微結(jié)構(gòu)退變?yōu)樘卣?，骨?qiáng)度降低，致使骨的脆性與骨折危險(xiǎn)性增加的一種全身性骨骼疾病[1]。而OP 治療藥物按作用機(jī)制不同可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑和骨礦化劑三類[2]。其中骨吸收抑制劑主要通過抑制破骨細(xì)胞的骨吸收作用，從而防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生。臨床上治療OP主要藥物有雙磷酸鹽、性激素替代藥物、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和降鈣素等四類骨吸收抑制劑[3]。臨床使用過程中，各類骨吸收抑制劑都存在一定的不良反應(yīng)[4]。如雙膦酸鹽雖然是目前治療骨質(zhì)疏松癥的一線用藥，但是在治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥方面，它需要長(zhǎng)期用藥[5]。因此，常會(huì)出現(xiàn)一些罕見的不良反應(yīng)，如非典型性骨折、下頜骨壞死等[6]。本文旨在對(duì)某院近一年骨吸收抑制劑在骨質(zhì)疏松治療過程中的使用情況進(jìn)行回顧性分析，以加強(qiáng)其在今后臨床上的合理使用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，本研究使用HIS 系統(tǒng)以隨機(jī)整群抽取某院2018 年3 月～2019 年3 月期間100 例使用骨吸收抑制劑治療的骨質(zhì)疏松患者的臨床資料進(jìn)行分析，其中女72 例，男28 例，年齡40 ～90 歲，其中50 歲以上患者占83.36%，平均年齡59.5 歲。體質(zhì)量指數(shù)值為（22.42±2.13）kg/m2，8 例骨質(zhì)疏松患者存在超重（＞25kg/m2）?；颊呓?jīng)診斷均符合2017 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)制定的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即髖部或腰椎骨密度T 值＜-2.5，伴或不伴有骨折史[7]。排除慢性肝腎疾病、慢性胃腸疾病、骨關(guān)節(jié)病、血液系統(tǒng)腫瘤、其他嚴(yán)重疾病干擾骨代謝者；排除引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的各種內(nèi)分泌疾病者（ 如柯興氏病、甲狀腺和甲狀旁腺功能改變、糖尿病、生長(zhǎng)激素缺乏、Cushing 綜合征、Paget's病等）。經(jīng)過篩選，最終符合并納入骨質(zhì)疏松患者100 例。

1.2 方法

以某醫(yī)院2018 年3 月～2019 年3 月期間的骨質(zhì)疏松患者為研究對(duì)象，使用HIS 系統(tǒng)，選擇多種骨質(zhì)疏松治療藥物，如阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬、降鈣素、己烯雌酚等的電子處方并進(jìn)行整體隨機(jī)抽樣，對(duì)病歷進(jìn)行回顧性調(diào)查。分別記錄骨質(zhì)疏松患者的性別、年齡、藥物名稱和使用狀況等信息，并統(tǒng)計(jì)與分析相關(guān)數(shù)據(jù)。用藥合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：藥品說明書和中國(guó)人群骨質(zhì)疏松癥防治手冊(cè)2013 版[8]，評(píng)價(jià)骨吸收抑制劑的適應(yīng)癥、給藥劑量、療程和聯(lián)合用藥等內(nèi)容的合理性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 18.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨吸收抑制劑臨床使用情況

100 例骨質(zhì)疏松患者中骨吸收抑制劑使用量排在前4 位的分別是阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬、降鈣素、己烯雌酚。其中阿侖膦酸鈉使用比例最大，其次為雷洛昔芬，見表1。

表1 骨質(zhì)疏松使用前4的骨吸收抑制劑情況

2.2 用藥合理性分析

對(duì)100 例骨質(zhì)疏松患者用藥合理性分析，發(fā)現(xiàn)不合理用藥病歷24 份，不合理使用率為24%，主要不合理用藥為超療程用藥，見表2。

表2 骨吸收抑制劑不合理用藥情況

2.2.1 無(wú)適應(yīng)癥用藥 部分病例存在骨吸收抑制劑超說明書用藥或無(wú)適應(yīng)證用藥情況，其中阿侖膦酸鈉片和己烯雌酚片均存在無(wú)適應(yīng)證用藥1 例。1例使用阿侖膦酸鈉片和1 例使用己烯雌酚片的骨質(zhì)疏松病例中，因婦女暫未絕經(jīng)，與藥品適應(yīng)證不符（用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥），屬于無(wú)適應(yīng)證用藥。

2.2.2 超劑量用藥 阿侖膦酸鈉片說明書規(guī)定日劑量為10mg，但有1 病例日處方量為20mg；依降鈣素注射液說明書規(guī)定肌內(nèi)注射1 次10 單位，每周2 次，但有1 病例處方量為肌內(nèi)注射1 次10 單位，每周3 次，均為超劑量使用。

2.2.3 超療程用藥 阿侖膦酸鈉片說明書規(guī)定長(zhǎng)期用藥可能影響骨代謝，有6 例存在超療程用藥現(xiàn)情況。依降鈣素注射液說明書規(guī)定本品不宜長(zhǎng)期應(yīng)用，有7 例存在超療程用藥情況。使用己烯雌酚超過說明書規(guī)定療程21d 后停藥一周，有6 例存在超療程用藥情況。

2.2.4 配伍禁忌 1 例服用阿侖膦酸鈉片治療的骨質(zhì)疏松患者，在需氧革蘭陰性桿菌感染導(dǎo)致的尿路感染治療中，同時(shí)使用氨基糖苷類抗生素奈替米星治療，導(dǎo)致患者出現(xiàn)低鈣血癥。阿侖膦酸鈉片說明書規(guī)定阿侖膦酸鈉片不可與氨基糖苷類抗生素同時(shí)使用，容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)低鈣血癥。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易骨折為臨床特征的全身性骨病，是老年人常見的慢性疾病之一。隨著我國(guó)人口日趨“老齡化”，老年性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率亦不斷增加。骨質(zhì)疏松主要可分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松兩種類型[9]。原發(fā)性骨質(zhì)疏松又分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥[10]?？构琴|(zhì)疏松類藥物按作用機(jī)制分類主要分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑和骨礦化劑[11]。而骨質(zhì)疏松患者大多數(shù)為高代謝型的骨質(zhì)疏松癥，即絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥[12]。臨床上多使用骨吸收抑制劑進(jìn)行治療，如阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬、降鈣素和己烯雌酚等[13-17]。阿侖膦酸鈉作為第三代雙膦酸鹽類藥物，是目前開發(fā)合成的少數(shù)批準(zhǔn)用于臨床防治骨質(zhì)疏松癥的有效藥物之一，具有減少骨量丟失、增加骨密度從而預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的作用，是目前臨床治療骨質(zhì)疏松癥的一線用藥。它的作用機(jī)制為抑制破骨細(xì)胞活性，緩解骨轉(zhuǎn)換速度，從而促進(jìn)骨的形成速度，有效提升骨量。目前應(yīng)用的阿侖膦酸鈉有10mg 和70mg 兩種劑型。適用于絕經(jīng)后婦女及男性骨質(zhì)疏松癥患者。阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松癥、預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的療效及其安全性，經(jīng)多年臨床應(yīng)用已得到肯定。但在使用過程中需要注意，要在空腹?fàn)顟B(tài)下服藥，還需要使用溫開送服，以保證藥效的發(fā)揮。雷洛昔芬能夠?qū)Υ萍に仄鸬郊?dòng)效果，還是一種很好的骨吸收抑制劑，在服用過程中可以對(duì)基因表達(dá)起到一定調(diào)節(jié)作用，使基因表達(dá)更加完整。有研究表明患者在治療過程中使用此類藥物后，能夠有效降低骨折出現(xiàn)的可能性，但在使用過程中，需要考慮到患者的實(shí)際情況，還要注意是否會(huì)對(duì)患者的心血管、子宮、乳腺組織等造成不良影響。也有研究發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉與雷洛昔芬協(xié)同使用可以起到很好的防治骨質(zhì)疏松效果，不僅抑制骨吸收，還能減少在用藥過程中出現(xiàn)副作用。降鈣素是一類激素，在人體內(nèi)由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌。作為主要調(diào)節(jié)因子參與礦物質(zhì)和骨代謝，通過抑制破骨細(xì)胞的活性、刺激成骨細(xì)胞的活性及成長(zhǎng)，從而達(dá)到抑制骨脫鈣、預(yù)防鈣流失的目的。代表藥物為依降鈣素，其比常規(guī)降鈣素具有更穩(wěn)定性，如在室溫內(nèi)可以長(zhǎng)期保存而不影響藥效，在人體血清內(nèi)藥效更為穩(wěn)定等。有研究表明其在用藥3d 后活性物質(zhì)殘存活性率仍然達(dá)50%。它的作用機(jī)制為拮抗甲狀旁腺激素從而影響鈣離子與磷酸鹽的代謝，抑制破骨細(xì)胞的增生與活性，抑制小腸對(duì)鈣離子的吸收，降低患者白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 等水平，從而降低骨吸收，抑制腎小管對(duì)磷酸根、鈣離子的重吸收，防止鈣離子經(jīng)尿液流失；作用于中樞的痛覺受體，改善血流，抑制合成前列腺素，進(jìn)而達(dá)到止痛的效果。臨床應(yīng)用上其聯(lián)合磷酸鹽類抗骨質(zhì)疏松藥物治療骨質(zhì)疏松效果更佳。己烯雌酚為人工合成的非甾體雌激素物質(zhì)，能產(chǎn)生與天然雌二醇相同的所有藥理與治療作用，其主要作用能促進(jìn)女性器官的發(fā)育和維持第二性征，也可用于絕經(jīng)期引起的骨高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松。己烯雌酚在骨重建中起著非常重要的作用，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞內(nèi)都有雌激素受體，己烯雌酚通過雌激素受體發(fā)揮直接作用，一方面，它促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和膠原合成以及與骨礦化相關(guān)的蛋白的合成；另一方面，也抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，從而維持骨形成與骨吸收之間的平衡，雌激素是當(dāng)前防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的首選藥物，此療法稱為激素替代療法。己烯雌酚臨床用于絕經(jīng)期綜合征，閉經(jīng)或月經(jīng)過少，功能性子宮出血，骨質(zhì)疏松癥及前列腺癌等。但其不良反應(yīng)也值得臨床醫(yī)師的注意，如加重乳腺癌等。

本研究主要以藥品說明書為依據(jù)，分析骨質(zhì)疏松患者使用骨吸收抑制劑的合理性。本研究分析發(fā)現(xiàn)，服用骨吸收抑制劑患者有8 例存在超重，但未有證據(jù)表明其與服用骨吸收抑制劑有關(guān)。100例骨質(zhì)疏松患者中骨吸收抑制劑使用量以阿侖膦酸鈉使用比例最大，阿侖膦酸鈉屬于第三代的雙磷酸鹽類骨吸收抑制劑，它主要是膦酸基團(tuán)側(cè)鏈含氮基，主要通過抑制促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成、分化成熟及凋亡過程的焦磷酸法尼酯合酶形成起抗骨質(zhì)疏松作用。此外，分析發(fā)現(xiàn)有24 份病例存在不合理用藥的情況，包括無(wú)適應(yīng)癥用藥、超量用藥、療程過長(zhǎng)、配伍禁忌等不合理用藥情況，其中超療程用藥是主要的不合理用藥。故臨床藥師在審核藥物處方時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照“四查十對(duì)”，仔細(xì)核對(duì)臨床診斷和用藥合理性，協(xié)助以及監(jiān)督臨床醫(yī)師，規(guī)范嚴(yán)查處方，盡量杜絕不合理用藥的情況出現(xiàn)。需要注意的是由于一般藥物都有一個(gè)安全使用范圍，劑量不足會(huì)降低藥效，隨著劑量的增加，藥物藥效也相應(yīng)增加。但當(dāng)劑量超過一定的限度，可能引起機(jī)體損傷，稱為藥物不良反應(yīng)。此外，藥物療程如果過長(zhǎng)，將增加對(duì)機(jī)體的刺激性，使機(jī)體更容易發(fā)生藥物中毒和不良反應(yīng)。臨床應(yīng)用時(shí)如需聯(lián)合其他藥物，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮使用藥物之間的相互作用和藥物服用時(shí)間間隔是否合適等一系列用藥問題，避免不適宜的聯(lián)合用藥，杜絕配伍禁忌的發(fā)生。因此，臨床醫(yī)師和藥師在使用藥物前應(yīng)仔細(xì)閱讀、熟悉藥品說明書，嚴(yán)格按照說明書用法用量、適應(yīng)癥和配伍禁忌用藥，確保藥物的安全使用，防止因超藥品說明書用藥所帶給患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，在骨質(zhì)疏松治療過程中，臨床藥師要加強(qiáng)對(duì)骨吸收抑制劑的用藥監(jiān)督管理，對(duì)不合理用藥情況進(jìn)行必要干預(yù)，有效保障臨床合理用藥的安全性和有效性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高骨吸收抑制劑臨床合理用藥的水平。