中醫(yī)思維與現(xiàn)代科技結(jié)合催生原創(chuàng)成果
——張伯禮院士談新時代中醫(yī)藥發(fā)展的機(jī)遇和任務(wù)

文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》記者 費(fèi) 菲 張清涵

“人與人之間的智力水平相差不多，誰敢突破思維定勢，敢于創(chuàng)新，否定權(quán)威，擁有自信，誰就會進(jìn)步，就會更適應(yīng)時代的要求。迷信權(quán)威而束縛自己的人是非常可悲可憐的。如果一個民族都變成這樣，這個民族就很難進(jìn)步。我經(jīng)常對學(xué)生講，充分汲取每一個病例的資料，不犯同樣的錯誤，就是聰明的醫(yī)生。要相信自己的眼睛，相信自己的腦袋，自己去思考，不要盲從。書本上說的不一定對，權(quán)威專家說的也不一定對，包括我本人在內(nèi)。當(dāng)前中醫(yī)藥事業(yè)面臨重大需求和發(fā)展機(jī)遇，中醫(yī)藥現(xiàn)代化取得了突出的成績，應(yīng)將中醫(yī)藥的原創(chuàng)思維和現(xiàn)代科技結(jié)合，產(chǎn)生原創(chuàng)成果，不斷開展新的研究領(lǐng)域，引領(lǐng)世界生命科學(xué)發(fā)展，用中國式辦法解決世界醫(yī)改難題作出貢獻(xiàn)?！比涨?，天津中醫(yī)藥大學(xué)校長、中國中醫(yī)科學(xué)院名譽(yù)院長張伯禮院士在談到如何推進(jìn)我國中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的論題時頗有感觸地表示。

當(dāng)前健康問題是人類面臨的大問題，也是全球性的問題。為什么？主要是因為出現(xiàn)了疾病譜的改變。目前我國既有發(fā)達(dá)國家的疾病譜，也有發(fā)展中國家的疾病譜，這些疾病譜都是影響我國人群健康的主要因素。美國的情況也是如此，前總統(tǒng)奧巴馬任期內(nèi)推行全民醫(yī)改時也談到這個問題，但是他在任時實行了8 年醫(yī)療改革后，特朗普一上任就提出廢除奧巴馬醫(yī)保，他們的出發(fā)點(diǎn)倒不是不支持搞醫(yī)改，而是認(rèn)為奧巴馬醫(yī)保讓美國的醫(yī)?；ㄙM(fèi)瘋狂飆升而導(dǎo)致無力支付。

□張伯禮：應(yīng)將中醫(yī)藥的思維與科技結(jié)合創(chuàng)造原創(chuàng)成果

“沒錢”是世界各國醫(yī)改不得不面對的共性問題。世界衛(wèi)生組織（WTO）的數(shù)據(jù)顯示，2012 年美國衛(wèi)生投入已占到GDP 比重的17.9%，我國2012 年醫(yī)療衛(wèi)生總費(fèi)用占GDP 的5.1%，2018 年衛(wèi)生總費(fèi)用占GDP比重的6.4%。2018 年美國總?cè)丝?.27 億人，僅為我國13.95 億人（2018 年數(shù)據(jù)）的零頭，而美國GDP 為我國GDP 的1.51 倍（2018 年美國GDP 為20.49 萬億美元，同年我國GDP 為90.03 萬億元人民幣，2018 年全年人民幣平均匯率為1 美元兌6.6174 元人民幣，我國GDP 約合13.61 萬億美元）。目前我國人均衛(wèi)生費(fèi)用約為美國的1/3，所以美國解決不了的問題，目前我國僅靠現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技這條路子恐怕也解決不了。

解決醫(yī)療費(fèi)用不足帶來全球性的醫(yī)療問題，必須對醫(yī)學(xué)的目的作根本性的調(diào)整。只有以“預(yù)防疾病，促進(jìn)健康”為首要宗旨的醫(yī)學(xué)，“才是供得起，從而可持續(xù)的醫(yī)學(xué)”。1996 年，世界衛(wèi)生組織（WHO）在“迎接21 世紀(jì)的挑戰(zhàn)”的報告中提出，21 世紀(jì)的醫(yī)學(xué)將從“疾病醫(yī)學(xué)”向“健康醫(yī)學(xué)”發(fā)展，不應(yīng)該以疾病為主要研究領(lǐng)域，而應(yīng)以人類的健康作為醫(yī)學(xué)的主要研究方向，健康是人的基本權(quán)利。因此，健康醫(yī)學(xué)應(yīng)運(yùn)而生是有相應(yīng)的時代背景的。 2016 年習(xí)近平主席在全國衛(wèi)生與健康大會上強(qiáng)調(diào)（新華社北京8 月20 日電），沒有全民健康，就沒有全面小康，要把人民健康放在優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略地位。習(xí)近平在致中國中醫(yī)科學(xué)院成立60 周年賀信中提到（新華網(wǎng)北京12 月22 日電），當(dāng)前中醫(yī)藥振興發(fā)展迎來天時、地利、人和的大好時機(jī)，希望廣大中醫(yī)藥工作者增強(qiáng)民族自信，勇攀醫(yī)學(xué)高峰……切實把中醫(yī)藥這一祖先留給我們的寶貴財富繼承好、發(fā)展好、利用好，在建設(shè)健康中國、實現(xiàn)中國夢的偉大征程中譜寫新的篇章。“為落實總書記的囑托，中國中醫(yī)科學(xué)院啟動了‘繼承好、發(fā)展好、利用好’中醫(yī)藥學(xué)精華的‘三好工程’，為實現(xiàn)‘健康中國’戰(zhàn)略目標(biāo)不斷努力。”張伯禮說。

他指出，同時近些年來黨中央國務(wù)院對中醫(yī)藥的作用越來越重視，密集出臺了一系列的文件指導(dǎo)中醫(yī)藥的工作和發(fā)展，特別是2017 年7 月1 日我國首部全面、系統(tǒng)體現(xiàn)中醫(yī)藥特點(diǎn)的綜合性法律《中華人民共和國中醫(yī)藥法》（簡稱《中醫(yī)藥法》）的頒布實施，中藥產(chǎn)業(yè)實現(xiàn)高速增長，形成了中藥大品種。中藥品種的創(chuàng)新步伐顯著加快。中藥現(xiàn)代化啟動前，上億元中藥品種僅有40 余種，目前已經(jīng)增加到500 多種中藥，銷售額超過10 億元的單品種中藥已有50 個，形成了中藥大規(guī)模品種群。

與此同時，我國還催生了蓬勃發(fā)展的大健康產(chǎn)業(yè)。國務(wù)院印發(fā)《中醫(yī)藥健康服務(wù)發(fā)展規(guī)劃（2015-2020 年）》，部署了大力發(fā)展中醫(yī)醫(yī)療服務(wù)、中醫(yī)藥健康養(yǎng)老服務(wù)等7 項任務(wù)。各省市也已經(jīng)形成了健康產(chǎn)業(yè)的特色，使這個產(chǎn)業(yè)長足發(fā)展，成為供給側(cè)改革的主要任務(wù)之一。整個健康產(chǎn)業(yè)產(chǎn)值到2020 年將達(dá)到8 萬億元。

2017 年5 月召開的“一帶一路”國際合作高峰論壇上，時任國家衛(wèi)生計生委副主任、國家中醫(yī)藥管理局局長王國強(qiáng)在“增進(jìn)民心相通”平行主題會議上發(fā)言時指出，已在“一帶一路”沿線國家建設(shè)了16 個中醫(yī)藥海外中心，目前中醫(yī)藥已經(jīng)傳播到183 個國家和地區(qū)，中外政府間已簽署了86 個中醫(yī)藥合作協(xié)議，每年約有1.3 萬余名留學(xué)生來華學(xué)習(xí)中醫(yī)藥，約20 萬人次的境外患者來華尋求中醫(yī)藥服務(wù)，30 多個國家和地區(qū)建立了數(shù)百所海外中醫(yī)藥院校。張伯禮印象很深的是在中央電視臺新聞直播間，他和王國強(qiáng)部長共同回答海外朋友們關(guān)于中醫(yī)藥的提問，收到數(shù)千個問題，但30 分鐘節(jié)目時間只夠回答幾個問題。

中醫(yī)藥逐漸被國際認(rèn)可，尤其是屠呦呦教授因成功研制出中藥青蒿素獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，更使中藥在西方醫(yī)學(xué)界產(chǎn)生了重大影響，使中藥走向世界成為可能。

張伯禮曾多次率團(tuán)到德國和歐洲其他國家參加學(xué)術(shù)交流，但2017 年他再次率領(lǐng)中國中醫(yī)科學(xué)院代表團(tuán)訪問德國漢諾威醫(yī)科大學(xué)等5 所歐洲大學(xué)時，感受很深的一個明顯的變化趨勢是，過去訪問歐洲各大學(xué)研究機(jī)構(gòu)時僅限于了解溝通層面的交流，現(xiàn)在則直接進(jìn)入操作層面的實質(zhì)性合作。對方都是開門見山地談這個病中醫(yī)怎么看，能否與中方合作。歐洲人越來越多地對中醫(yī)藥表現(xiàn)出濃厚興趣，對中醫(yī)理念的理解也日益加深。同時，我國的5 種中藥已經(jīng)完成了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的Ⅱ期臨床，復(fù)方丹參滴丸完成了全球多中心Ⅲ期臨床試驗，中藥在歐盟的注冊也取得了很大的進(jìn)展。

中藥國際標(biāo)準(zhǔn)研究取得長足進(jìn)步。目前在中藥的國際的法規(guī)、科技、產(chǎn)業(yè)和市場，國內(nèi)外形成了廣泛的共識。2017 年，參加世界衛(wèi)生組織（WHO）舉辦的第8 屆國際藥典會議時，專家們表示目前美國、歐盟藥典會在審批植物藥和中藥時，案頭都會放一部《中華人民共和國藥典》（Ⅰ部）作為重要參考書。

中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展應(yīng)融合現(xiàn)代科技

張伯禮指出，中醫(yī)雖然古老，但理念并不落后，比如“天人合一”、整體觀念、辨證論治，保健醫(yī)療、復(fù)方治療凝聚了我國3000 年總結(jié)出來的經(jīng)驗，與西方醫(yī)學(xué)的人與自然、系統(tǒng)科學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)療、預(yù)防醫(yī)學(xué)、組合藥物等理念都是相通的。在2016 年里約奧運(yùn)會上，美國游泳名將菲爾普斯身上布滿中醫(yī)拔火罐留下的“中國印”格外引人注目。有人打趣說，“菲爾普斯給中醫(yī)藥做了個免費(fèi)的大廣告。人家美國人都用上拔火罐了，咱們中國的運(yùn)動員用嗎？從電視轉(zhuǎn)播來看，很少看到我國運(yùn)動員身背‘中國印’。菲爾普斯在里約奧運(yùn)會獲得了5 枚金牌，但他的“中國印”更耀眼?！斌w委工作人員告訴張伯禮，中國游泳運(yùn)動員也拔火罐，菲爾普斯是在2008 年北京奧運(yùn)會看到中國運(yùn)動員身上有中國印，才開始拔火罐。他每天長時間訓(xùn)練，晚上肌肉酸痛，次日晨起肌肉僵硬，需要活動很長時間才能開始訓(xùn)練，拔火罐后肌肉僵硬得到減輕，嘗到甜頭后成為拔罐愛好者，還把拔罐介紹給很多運(yùn)動界的同行，比如美國體操運(yùn)動員納杜、游泳運(yùn)動員庫格林、白俄羅斯游泳運(yùn)動員?？凭S奇都在拔罐，但中國運(yùn)動員的領(lǐng)隊說“火罐印”不好看，所以盡量不露出來。聽到這一說法，張伯禮直言，實際不是怕不好看，而是不自信。他還指出拔火罐等一些古老而有效的中醫(yī)藥適宜技術(shù)不能進(jìn)醫(yī)院，不能醫(yī)保報銷，就無法惠及廣大患者。值得慶幸的是，國家中醫(yī)藥管理局正在推進(jìn)這方面的工作。據(jù)估計，具有療效的中醫(yī)藥適宜技術(shù)有300多種，其中100 多種已制定了相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，并正在將這些中醫(yī)藥適宜技術(shù)向基層和農(nóng)村的醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣。

張伯禮進(jìn)一步剖析說，醫(yī)學(xué)支出為何成為世界難題？過度醫(yī)療、過度檢查是主要問題。中醫(yī)藥的特色是“簡、便、驗、廉”，但這一古老有效的方法不能得到普及，昂貴的儀器和高精尖的檢查有時解決不了疾病問題但卻不容置疑，因為它們代表科學(xué)，其中的可悲之處值得我們思考。

屠呦呦老師在2015 年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎前，2011 年獲得了“諾獎的風(fēng)向標(biāo)”“美國諾貝爾獎”——拉斯克獎。拉斯克獎評審委員會認(rèn)為，屠呦呦教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊將一種古老的中醫(yī)療法轉(zhuǎn)化為最強(qiáng)有力的抗瘧疾藥。這一醫(yī)學(xué)發(fā)展史上的重大發(fā)現(xiàn)，每年在全世界，尤其在發(fā)展中國家，挽救了數(shù)以百萬計瘧疾患者的生命。

“拯救了數(shù)百萬人的生命是她獲得諾貝爾獎的關(guān)鍵。屠呦呦老師在美國領(lǐng)完獎以后，對記者談話時提到，研究成果要獲得國際認(rèn)可，一要有效，能真正解決問題；二要原創(chuàng)發(fā)明，創(chuàng)新十分重要。我們應(yīng)該思考的問題是，醫(yī)學(xué)的目的是寫論文還是真正解決醫(yī)學(xué)的難題，挽救人的生命。有人說中醫(yī)藥人連一味中藥的成分都難以完全闡釋清楚，為何還進(jìn)行大復(fù)方研究，做了那么多實驗，沒幾個問題能發(fā)表論文講清楚。中藥尤其是復(fù)方中藥的作用機(jī)制尚不能用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)語言表述；我問他能不能治病，他說能治病，但只會治病晉升不了?！睆埐Y說。他注意到，2015 年屠呦呦老師獲得諾貝爾獎后，全球?qū)χZ貝爾獎獲獎消息的評論有20 多萬條，90%都是肯定的，但也有一些質(zhì)疑的聲音。當(dāng)時張伯禮院士接待海內(nèi)外的媒體時說，青蒿是把草，青蒿素是個寶。青蒿為何變成青蒿素，靠的是科技手段。中醫(yī)就是原創(chuàng)思維，中醫(yī)有很多好的理念，但一定要結(jié)合目前的科技手段才會產(chǎn)生原創(chuàng)的成果。張伯禮院士與樊代明院士談到整合醫(yī)學(xué)時也提到，整合醫(yī)學(xué)就是中醫(yī)的思路和西醫(yī)的技術(shù)組合在一起，但技術(shù)一定為這個思路服務(wù)，才是真正的整合醫(yī)學(xué)。對于慢性、復(fù)雜性疾病，中醫(yī)要比西醫(yī)更有辦法，復(fù)方治療的療效更好。

張伯禮院士與屠呦呦教授一行赴斯德哥爾摩領(lǐng)獎時領(lǐng)諾貝爾獎時，他寫下詩句：“慨百草根葉，聚天地精，抗逆苦害，自然饋贈。四氣五味，七情和合，增效減毒復(fù)方雄?！痹谌鸬渌沟赂鐮柲?0 天，先后參加了7 個活動，其中在與瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院交流活動中，一位擔(dān)任了諾貝爾獎評委的醫(yī)學(xué)院教授談到，當(dāng)時討論給屠呦呦老師授予諾貝爾獎時其實有點(diǎn)糾結(jié)，他們擔(dān)心獲獎這件事會引導(dǎo)中國科學(xué)家都去從事單體研究了，而實際上中醫(yī)藥最寶貴的是復(fù)方。

張伯禮當(dāng)時十分感慨：“萬里之外有知音。中國的方劑有10 萬之多，而復(fù)方治療是中醫(yī)藥的優(yōu)勢所在。遠(yuǎn)在瑞典的科學(xué)家都知道復(fù)方中藥的重要性，而國內(nèi)很多科學(xué)家卻認(rèn)為我們傻，從事復(fù)方研究不可能有什么結(jié)果?！俨莞~，聚天地精，抗逆苦害，自然饋贈’，全世界從事中藥研究的人對此都有認(rèn)識，但對四氣五味，七情和合，增效減毒復(fù)方雄’的意義卻不并不清楚，而這恰恰是中醫(yī)藥的藥性理論，是中醫(yī)藥的精華。中醫(yī)學(xué)西醫(yī)，千萬不能學(xué)了現(xiàn)代技術(shù)卻丟失了自身優(yōu)勢。原創(chuàng)成果是中醫(yī)的思維與現(xiàn)代科技結(jié)合做出來的，‘以我為主，為我所用’是核心問題。丟了這一點(diǎn)就不是中藥，完全把它西化了，就會與天然藥混同。我們不反對植物藥、天然藥，但我們的中藥復(fù)方優(yōu)勢不能丟?！?/p>

2016 年國務(wù)院印發(fā)《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016-2030 年）》，將中醫(yī)藥發(fā)展上升為國家戰(zhàn)略，對新時期推進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展作出系統(tǒng)部署。我國制定了中醫(yī)藥發(fā)展的重點(diǎn)任務(wù)，把中藥納入國家發(fā)展戰(zhàn)略并部署了七項重點(diǎn)任務(wù)。2014 年《世界衛(wèi)生組織2014-2023 年傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的戰(zhàn)略》審議通過，在確定未來10 年傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)發(fā)展的戰(zhàn)略方向和行動的基礎(chǔ)上，提出了三項目標(biāo)任務(wù)，其中很重要的一項是加強(qiáng)安全性、有效性和質(zhì)量的評價，這是三位一體的。要求加強(qiáng)監(jiān)管，保證傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)產(chǎn)品及服務(wù)的質(zhì)量、安全、適當(dāng)使用和有效性；其次是建立傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)信息庫，為制定國家政策提供支持；第三是納入國家衛(wèi)生系統(tǒng)，促進(jìn)全民健康，要求促進(jìn)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)服務(wù)的全民覆蓋，對我們都很有啟發(fā)。

張伯禮認(rèn)為，中藥有效能否得到證實是至關(guān)重要的。中醫(yī)界很多人認(rèn)為中醫(yī)藥幾千年來維護(hù)民族生繁衍發(fā)展就是其有療效的證明，張伯禮認(rèn)為這些雖然可以算證據(jù)，但只是證據(jù)的背景，還應(yīng)尋找循證證據(jù)。2017 年中國中醫(yī)科學(xué)院劉保延教授組織團(tuán)隊開展的針刺治療壓力性尿失禁的文章刊于《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA，影響因子44.405），是中醫(yī)藥有史以來發(fā)表的影響因子最高的論文。這篇論文經(jīng)過非常嚴(yán)格的研究設(shè)計和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u價，納入504 例受試者的隨機(jī)對照臨床試驗，歷經(jīng)兩年時間，證實了電針針灸腰骶部兩個穴位（每周3 次，療程共6 周）能有效控制女性壓力性尿失禁。壓力性尿失禁多見于老年婦女，雖不致命，但影響生活質(zhì)量。在國外人群中壓力性尿失禁比中國人群更高發(fā)，因此該文發(fā)表后產(chǎn)生了廣泛的學(xué)術(shù)影響，不少國家將針刺治療壓力性尿失禁納入了醫(yī)保范圍。由此可見中藥的療效要使用現(xiàn)代的科學(xué)證據(jù)，不能認(rèn)為現(xiàn)代科學(xué)研究方法不適合中醫(yī)藥。通過好的研究設(shè)計，可以用現(xiàn)代的科學(xué)研究方法證明中醫(yī)藥的療效，使中醫(yī)藥在世界范圍內(nèi)得到更廣泛的應(yīng)用。

中醫(yī)藥在治療急性傳染病方面積累了豐富經(jīng)驗，具有重要意義。2007 年甲型H1N1 流感猖獗時，國際推薦用藥是奧司他韋（達(dá)菲），我國當(dāng)時沒有這個藥，到國外訂購時遇到了很多困難。于是，有關(guān)部門在加快研制達(dá)菲的同時開展了甲型H1N1 流感中藥研究?！罢嬲骄o急時沒有西藥可用，中藥就顯示出非常好的療效?！睆埐Y說。王辰院士用兩張古方——銀翹散加麻杏石甘湯治療甲型H1N1 流感，經(jīng)過4 個省的11 家醫(yī)院的循證醫(yī)學(xué)評價，結(jié)論是中藥與達(dá)菲療效相當(dāng)，中藥加達(dá)菲療效更好，而中藥的藥價是達(dá)菲的1/8 且不良反應(yīng)輕微，而達(dá)菲的不良反應(yīng)為15%。

當(dāng)時世界衛(wèi)生組織的專家到中國問，能否把這個中藥也給發(fā)展中國家使用？我國政府表示同意，但傳統(tǒng)中藥湯劑怎么拿？后經(jīng)綠色通道審批將麻杏石甘湯和銀翹散改造成“金花清感方”（金花清感顆粒），臨床檢驗治療甲型H1N1 流感確實有效。由于組分是多靶點(diǎn)作用，2018 年春“金花清感方”證實其對乙型流感的治療依然有效。

中醫(yī)藥在心腦血管治療方面也占有一定優(yōu)勢。2017 年山東大學(xué)齊魯醫(yī)院張運(yùn)院士發(fā)表了一篇10 年來中醫(yī)藥在心血管疾病方面循證評價的薈萃（meta）分析，刊登于《美國心臟病學(xué)雜志》（JACC）雜志。這篇文章發(fā)表后引起了很大反響，美國哈佛大學(xué)、約翰霍普金斯大學(xué)的研究者來到中國，要求開展相關(guān)機(jī)制的聯(lián)合研究。很多國外科學(xué)家認(rèn)為中醫(yī)只能治療頭疼、腦熱、感冒、消化不良，而實際上中醫(yī)藥不但能治冠心病，還能治西醫(yī)治不了的一些冠心病。除了一般的心絞痛，對冠心病、特別是老年冠心病引起的心力衰竭，冠心病引起的復(fù)雜性心律紊亂、PCI 術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象，以及阿司匹林產(chǎn)生的抵抗等這些棘手難題，中藥都有一定的辦法和療效，這些實驗評價在國際上都發(fā)表了高層次、有影響的論文。

張伯禮團(tuán)隊研發(fā)的芪參益氣滴丸獲準(zhǔn)上市后，有人提出該藥能否替代腸溶阿司匹林，為回答這個問題，他牽頭開展了“芪參益氣滴丸對心肌梗死二級預(yù)防臨床試驗研究”，這一大型臨床研究是國內(nèi)中醫(yī)藥第一個符合國際循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的大型臨床科研，篩選了全國16 個分中心，84 家醫(yī)院作為協(xié)作單位，共納入3505 例患者，平均隨訪37 個月，以心血管重大事件（死亡和再梗死）為評價標(biāo)準(zhǔn)，開展的芪參益氣滴丸組與阿司匹林組平行對照研究結(jié)果顯示，兩者療效基本相當(dāng)。其綜合優(yōu)勢是對阿司匹林禁忌/抵抗的患者依然有效，尤其適合老年人群。同時對不穩(wěn)定心絞痛，特別是對不穩(wěn)定斑塊患者的效果很好。血管內(nèi)超聲檢測顯示，該藥可增大斑塊間的密度，增加纖維帽的厚度，從而起到穩(wěn)定斑塊的作用。

另外，復(fù)方丹參滴丸在美國食品和藥物管理局（FDA）申請進(jìn)入臨床用藥審批環(huán)節(jié)時，8 周完成了68個病例，確證了其安全、有效，但FDA 工作人員希望中方申請者回答復(fù)方丹參滴丸為何有效(作用機(jī)制)。張伯禮于是闡述了該藥的丹參、三七、冰片三種主要成分自身作用，每個成分在復(fù)方藥中的作用，成分之間的關(guān)系，以及其在心肌缺血不同病理環(huán)節(jié)的作用機(jī)制。這些闡釋使FDA 工作人員感到滿意，該藥順利通過了Ⅱ期臨床研究，是我國第一例成功通過美國FDA II 期臨床實驗中成藥。張伯禮說，“如果說20 年前我們回答不了（作用機(jī)制），現(xiàn)在已經(jīng)能夠回答，只要把一個方子做深了。抓住一點(diǎn)，不及其余，圍繞一個重要的小復(fù)方，真正深入研究下去，就能回答這些科學(xué)問題，再開展相應(yīng)的大規(guī)模臨床評價，就能把中藥問題說清楚。”受到FDA 工作人員啟發(fā)，他還搭建了科學(xué)可信的中藥臨床循證證據(jù)數(shù)據(jù)庫，特別是基本藥物和中藥注射劑等大的品種，都將其臨床評價按照級別建立了數(shù)據(jù)庫。

加強(qiáng)安全性研究，提高合理用藥水平

目前中醫(yī)藥越受到國內(nèi)外的廣泛重視，我們越應(yīng)該保持冷靜；中藥的應(yīng)用越廣泛，越要重視其安全性，包括重視馬兜鈴酸肝腎毒性帶來的啟發(fā)。對中藥毒性既不忽視，也不過于敏感，理智冷靜地處理這些問題。中藥有毒并不可怕，明代張景岳《類經(jīng)》云：藥以治病，因毒為能。張伯禮說，“我當(dāng)大夫多年，愿意用有毒的藥。有毒的藥才真正能治病，完全安全的藥物與果子藥一樣，保健尚可，治病真不行。對于有毒的藥，關(guān)鍵是怎么合理使用，其用量、適應(yīng)證、療程和入藥方法都非常關(guān)鍵。造成這些中藥安全性問題的原因是什么？我們還在摸索。比如，小柴胡湯大概也沒有完全研究清楚，但用半夏總是一個問題，應(yīng)該用生半夏不用制半夏。第二，小柴胡湯的適應(yīng)證。小柴胡湯在日本的適應(yīng)證是治療肝病，成了日本肝病患者治療首選藥物，且貫穿治療全程，我國不太接受這一適應(yīng)證，這方面還值得探討?！?/p>

關(guān)木通肝腎損害目前也得到證實，主要是炮制工藝導(dǎo)致的問題。通過工藝改進(jìn)可以把毒性基本上克服。砒霜治療白血病源于中醫(yī)藥方砒霜（三氧化二砷）。1971 年，哈爾濱醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院的藥師韓太云偶然發(fā)現(xiàn)東北某縣村醫(yī)由中藥砒霜、輕粉（氯化亞汞）和蟾酥等配置的秘方能治癌癥。隨后將其改制成水針劑“癌靈”，對某些腫瘤病例見效，最后因毒性太大而放棄。同院中醫(yī)科張亭棟醫(yī)生沒有放棄，把這個方子帶到醫(yī)院開始進(jìn)行長期研究。通過對砒霜、輕粉、蟾酥三味藥進(jìn)行篩選，最后發(fā)現(xiàn)是三氧化二砷對白血病治療有效，但其治病機(jī)制還難以表達(dá)清楚。后來陳竺院士團(tuán)隊在世界上首次闡明三氧化二砷治療白血病的分子機(jī)制，使之成為全球白血病治療的大藥。

此后砷劑在白血病的臨床治療中得到普遍運(yùn)用，中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院也在使用，20 世紀(jì)60 年代西苑醫(yī)院老中醫(yī)周靄祥，開始用青黃散（青黛、雄黃）治療白血病，效果非常好，主要是參照古代醫(yī)書《景岳全書》《世醫(yī)得效方》及《奇效良方》中關(guān)于“青黃散”的記載。這個中藥復(fù)方叫復(fù)方黃黛片，主要成分是青黛、雄黃（水飛）、太子參、丹參，用于初治的急性早幼粒細(xì)胞白血病很有效。后來一位進(jìn)修的老中醫(yī)把方子帶回去研究，用來治療白血病患者的效果也非常好。

當(dāng)時上海瑞金醫(yī)院的陳竺院士聽到這個消息后，也給患者用這個方子，發(fā)現(xiàn)復(fù)方黃黛片比三氧化二砷的療效更佳，三氧化二砷的有效率是90%，復(fù)方黃黛片的療效達(dá)到了96%，目前復(fù)方黃黛片只在國內(nèi)銷售，國際治療白血病仍在使用砷劑，因此近年來很多國外用砷劑治療療效不好的白血病患者都到中國來治療。復(fù)方黃黛片的四個組方缺一不可，比單一用雄黃療效更佳。通過研究發(fā)現(xiàn)，四個組方其實是多分子多靶點(diǎn)的作用，論文發(fā)表在2008 年《美國國家科學(xué)院院刊》 （PNAS）上。同時陳竺還探索了中醫(yī)藥現(xiàn)代化的“拆方道路”與“復(fù)方道路”。張亭棟“拆方”做減法，陳竺則“復(fù)方”，反過來做加法，但不是簡單的相加將“復(fù)方”中每種成分起什么作用都闡述得很清楚。張亭棟當(dāng)年研究三氧化二砷走的是“拆方道路”（拆方、分離有效成分，進(jìn)行量效關(guān)系探討，比如青蒿素），去除輕粉（損傷腎功能）和蟾酥（升血壓），從砒霜提取出三氧化二砷。陳竺則對復(fù)方黃黛片的治療機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)分析。

2014 年張伯禮院士主持召開了香山科學(xué)會議第493 次學(xué)術(shù)討論會，主要討論“含重金屬傳統(tǒng)藥物與安全”。他認(rèn)為，重金屬中藥都是有毒性的藥，應(yīng)認(rèn)真思考并開展毒效雙重作用的評價和研究，特別是對今后藥典里的重金屬中藥，不要一談重金屬就畏如虎狼。重金屬中藥用好了也是好藥。人體并不吸收重金屬，但可以改變腸道的化學(xué)環(huán)境，對很多疾病治療有效。

中藥安全性是中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國際化的重大科學(xué)問題。毒性成分復(fù)雜，致毒機(jī)制不清，缺乏系統(tǒng)的綜合技術(shù)平臺是制約中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院高月研究員創(chuàng)建了中藥安全性研究關(guān)鍵技術(shù)平臺，開展毒性早期預(yù)測和早期評價、毒性物質(zhì)的分析、毒性機(jī)制探討，首次從毒性成分和藥物代謝酶角度揭示了中藥配伍“反”與“不反”的科學(xué)本質(zhì)，對中成藥早期安全性評價都有重要意義。

臨床安全監(jiān)測一直是中藥界重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域，張伯禮認(rèn)為應(yīng)該有個基線，不是越低越好。曾有人開展真實世界評價后，把中藥毒性基線壓得過低。美國波士頓藥物不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)（BCDSP）報告，注射青霉素過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.1%，左氧氟沙星不良反應(yīng)占3%到4%，可作為中藥不良反應(yīng)的參照系。目前陸續(xù)開展中藥的不良反應(yīng)研究將數(shù)值定為0.20%到0.6%。同時，對中藥注射劑的毒性不能過于夸大，西藥出現(xiàn)毒性反應(yīng)就正常，中藥出現(xiàn)不良反應(yīng)則不能容忍，這種觀點(diǎn)不可取。

張伯禮表示，他也在認(rèn)真分析哪種物質(zhì)是致命物質(zhì)，如何評價？如何消除？比如，天津同一天連續(xù)出現(xiàn)兩例中藥不良反應(yīng)，經(jīng)過反復(fù)研究幾個月后，征得患者同意，進(jìn)行了嚴(yán)格的藥物管理，為患者輸注中藥注射劑未再出現(xiàn)問題。分析認(rèn)為11 月10 號正值寒流來襲，病房拿出的藥物都是冰冷的，直接給患者輸入藥物，前兩個患者都出現(xiàn)了問題，說明過低的溫度是造成藥物不良反應(yīng)的原因之一，最后這個結(jié)論得到了認(rèn)可。

他還指出，要注重集中監(jiān)測設(shè)計和專家共識，真實世界評價的關(guān)鍵在于一定要真實，即經(jīng)過嚴(yán)格的設(shè)計，且設(shè)計、實施、評價三位一體，實現(xiàn)數(shù)據(jù)及時上傳，當(dāng)天上報的數(shù)據(jù)，上傳后立刻鎖定不能修改，以此保證數(shù)據(jù)的嚴(yán)格性，還要開展一致性評價，培訓(xùn)等，通過建立一套流程來保證嚴(yán)謹(jǐn)性。一般來說，中藥注射劑1%以下的不良反應(yīng)是可以被接受的。

張伯禮還建議加強(qiáng)藥品醫(yī)療器械全生命周期的管理。過去很多企業(yè)的藥品上市以后就推出去不管了，實際上對企業(yè)而言上市只是第一步，企業(yè)還應(yīng)繼續(xù)開展上市后再評價、藥品監(jiān)測研究。中藥生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制必須從上游控制。中藥和化學(xué)藥不一樣，化學(xué)藥和原研藥是要求一致性評價，中藥的批次間的一致性評價是把控藥品質(zhì)量的關(guān)鍵。為什么？因為中藥的原料是不穩(wěn)定的，但用不穩(wěn)定的藥材生產(chǎn)出穩(wěn)定的藥品是可以實現(xiàn)的，依靠的是科技手段。張伯禮對此有過體會，他主持檢測一個復(fù)雜的中藥復(fù)方10 個批次的藥物，相似度、指紋圖譜超過90%，目前已能實現(xiàn)將近100 個批次均能達(dá)到這一程度，只要嚴(yán)格按照固定的工藝，基本能夠做到標(biāo)準(zhǔn)化。同時他還啟動了“中藥智造十年行動計劃”，期待未來中藥制造從機(jī)械化、電子化升級為數(shù)字化，甚至智能化。為此，2018 年張伯禮聯(lián)合了近20 名院士給習(xí)總書記寫了一封信，提出中藥診療儀器、制藥儀器的設(shè)備應(yīng)更新?lián)Q代，推動中藥事業(yè)可持續(xù)、健康發(fā)展。習(xí)總書記作批示給孫總理，中藥治療設(shè)備和制造設(shè)備的智能化有可能獲得重大專項重點(diǎn)支持。

張伯禮最后總結(jié)，醫(yī)療支出問題是世界性問題，中西醫(yī)并重，發(fā)揮中藥的“簡、便、驗、廉”的長處，有可能解決這個問題。2014 年3 月5 日，第十二屆全國人民代表大會第二次會議上，李克強(qiáng)總理指出，用中國式辦法解決好這個世界性難題(央廣網(wǎng)北京3 月5 日消息),主要指的是這層意思。