李為民教授深度解讀2019年ESC慢性冠脈綜合征診斷與管理指南

文圖/《中國醫(yī)藥科學(xué)》記者 費 菲 杜 濤

在2019 年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）大會上，《2019年ESC 慢性冠狀動脈綜合征指南》（簡稱2019 CCS指南）重磅發(fā)布，新版指南在慢性冠狀動脈綜合征的定義、抗血栓治療、合并糖尿病治療等方面進(jìn)行了更新。2019 年8 月31 日，在法國巴黎參加2019 歐洲心臟病學(xué)會年會（ESC 2019）與2019 世界心臟病學(xué)大會（WCC 2019）的李為民教授，對新版CCS 指南進(jìn)行了精到而深入的解讀。

他談到，結(jié)合近年來的新的臨床證據(jù)，2019 CCS指南是基于《2013 年ESC 穩(wěn)定性冠狀動脈疾病管理指南》（簡稱2013 年SCAD 指南）進(jìn)行了重要更新。新版指南首次將穩(wěn)定性冠心?。⊿CAD）修正為慢性冠狀動脈綜合征（chronic coronary syndrome，CCS）。2013 年SCAD 指南中提到,穩(wěn)定型冠心病強(qiáng)調(diào)可逆性心肌需求/供血的發(fā)作，是以癥狀為主，而此次CCS 指南提出的慢性冠狀動脈綜合征則強(qiáng)調(diào)病理變化，特別是冠脈斑塊的穩(wěn)定性，以及慢性病程。我們知道，穩(wěn)定性冠心病的命名可能是存在問題，因為穩(wěn)定也不是絕對的，一定是有可能突然變化的。這一更名可以更準(zhǔn)確地反映該疾病的病理生理的一些變化和病理解剖學(xué)的特點，并能更好地覆蓋疾病的不同臨床表現(xiàn)和多種綜合征。慢性冠狀動脈綜合征（CCS）與急性冠狀動脈綜合征（ACS）是冠心病的不同病程，慢性冠狀動脈綜合征的不同類型擁有不同預(yù)后風(fēng)險。CCS 低危是危險因素控制良好、生活方式干預(yù)、二級預(yù)防藥物合理、合理血運重建的情況下，在發(fā)生第一次急性冠脈綜合癥（ACS）后一直較為穩(wěn)定，未出現(xiàn)第二次發(fā)作；CCS 高危是危險因素控制和生活方式改善不佳，藥物治療效果不佳，大面積缺血，在首次發(fā)生急性冠脈綜合征后再度發(fā)生ACS。

慢性冠狀動脈綜合征（CCS）的六種形式

2019 年CCS 指南認(rèn)為，疑似或已確定的CCS 主要包括6 種形式：一是疑似冠心病和“穩(wěn)定型”心絞痛癥狀的患者和/或呼吸困難患者，屬于穩(wěn)定型心絞痛；二是類似于過去所稱缺血性心肌病，伴有新發(fā)心力衰竭或左心室功能障礙患者同時疑似冠心??；三是急性冠脈綜合征（ACS）無癥狀表現(xiàn)或癥狀穩(wěn)定期不滿一年的患者，或近期有血運重建治療的患者；四是新診斷冠心病或經(jīng)血運重建治療后一年后的無癥狀或癥狀患者；五是變異性心絞痛，表現(xiàn)為心絞痛患者疑似血管痙攣或微血管病變（MCAD）；六是隱匿性冠心病，篩查時檢查出無癥狀的冠心?。–AD）患者。

由此可以看到，CCS 不但在概念上合并了隱匿性冠心病、穩(wěn)定型心絞痛、缺血性心肌病外，血管痙攣導(dǎo)致的心絞痛（變異性心絞痛）和輕微冠心病 （MCAD）被劃分在CCS 而非ACS 中。因此，該指南更加強(qiáng)調(diào)了冠脈病理上的急性或是慢性。

CCS如何診斷、評估與治療？

此次指南的一個亮點是對運動平板試驗的變化。20 多年前曾將運動平板試驗作為冠心病的診斷依據(jù)，現(xiàn)在對運動平板試驗進(jìn)行了重新評價。2019 CCS 指南對運動平板試驗的推薦等級較2013 年SCAD 指南有所下降。2019 CCS 指南認(rèn)為當(dāng)侵入性或非侵入性方法不適用時可考慮行運動平板試驗，證據(jù)等級從Ⅱa 降至Ⅱb，其用來評價缺血的推薦從“should be（應(yīng)該）”變成“may be（可能）”，更強(qiáng)調(diào)首先選擇影像學(xué)。其中若不能排除阻塞性冠心病，無創(chuàng)影像學(xué)評估首選CTA，若患者癥狀嚴(yán)重或冠心病可能性大，可以選擇有創(chuàng)方式。指南強(qiáng)調(diào)了臨床上常見的情況，廣泛冠脈鈣化、嚴(yán)重肥胖、心率不規(guī)則、不能配合者不適用 CTA。

□李為民：新版CCS 指南強(qiáng)調(diào)對心血管病遠(yuǎn)期風(fēng)險的把控

對抗缺血二線藥物的說法有所改變，雖然曲美他嗪、雷諾嗪、尼可地爾、伊伐布雷定仍然是二線藥物，但2019 CCS 指南認(rèn)為對應(yīng)用β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（CCB） 等藥物后癥狀不能控制的患者，在充分考慮患者血壓、心率等前提下聯(lián)合應(yīng)用上述二線藥物，可被看作是一線治療方法。指南為微血管病變的診斷提供了新的思路。如果冠脈內(nèi)血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）測定檢測冠脈正常或中度狹窄，可以利用冠脈內(nèi)注射乙酰膽堿時心電圖的監(jiān)測來評估是否存在微血管病變。

首診疑似冠心病的6步管理流程

對首診疑似冠心病的患者采用“六步法”進(jìn)行管理：第一步：評估癥狀及進(jìn)行臨床觀察，如果是不穩(wěn)定性心絞痛（UA），應(yīng)該遵循急性冠狀動脈綜合征指南的管理。第二步：合并癥和生活質(zhì)量，如果血運重建無效，進(jìn)行藥物治療；第三步：靜息ECG、生化、X 線、彩超檢查，如果發(fā)現(xiàn)LVEF ＜50%，考慮缺血性心肌?。坏谒牟剑涸u估冠心病臨床可能性，考慮非冠心病性胸痛，其他原因治療。第五步：提供診斷測試。比如基于冠心病臨床可能性、患者特征、偏好、可用性和當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平，選擇冠脈CTA 以及缺血試驗（首選影像學(xué)檢測）。第六步：基于癥狀和風(fēng)險，選擇合適的治療方式。

一般來說，對于冠心病較穩(wěn)定的患者，采取無創(chuàng)的方法；如果是高?；颊?，采取介入的方法進(jìn)行診斷和治療。過去用基于性別、年齡和癥狀性質(zhì)綜合推斷罹患SCAD 的PTP（發(fā)生穩(wěn)定性冠心病的驗前概率），2019 CCS 指南提出一個新的名詞：冠心病的臨床可能性（clinical likelihood of CAD）。根據(jù)以下幾點：如果可能性降低，表現(xiàn)為運動心電圖正常，CT 未見冠脈鈣化（非常重要的指標(biāo)）；如果可能性增加，即靜息心電圖有改變、腦血管疾?。–VD）危險因素、左心室（LV）功能降低、運動心電圖異常，以及CT 可見冠脈鈣化。

在疑似阻塞性冠心病的診斷流程中，對于臨床可能性低的患者，患者特征需要更高的圖像質(zhì)量，提示存在動脈硬化，無冠心病病史，通過冠脈CTA 提高診斷；對于臨床可能性高的患者，有血運重建可能，可以用非侵入性檢查到侵入性造影，再到功能性評估，最后是血運重建。對于可能性高且癥狀嚴(yán)重的患者，藥物治療無效，低體力活動出現(xiàn)典型心絞痛，左室功能降低提示冠心病。

治療的基礎(chǔ)是首先進(jìn)行風(fēng)險評估——對于疑似冠心病或初診為冠心病的患者（Ⅰb 類推薦），特別是對于慢性冠狀動脈綜合征高?；颊?。對高危CCS 的檢查手段主要包括運動心電圖，單光子發(fā)射斷層掃描（SPECT）或正電子發(fā)射斷層掃描（PET）灌注，負(fù)荷超聲心動圖，心臟核磁共振（CMR），冠狀動脈CT 血管造影（CTA）或冠脈造影及侵入性功能檢測等。根據(jù)若干具體的評價指標(biāo)，CCS 患者年心血管死亡率≥3%的定義為高危，年心血管死亡率1%～2.9%定義為中危，年心血管死亡率＜1%的定義為低危。

2019 CCS 指南建議：僅限于藥物治療并不能使患者得到較好的預(yù)后，患者的生活方式改變非常重要。醫(yī)生必須認(rèn)識到對CCS 患者的行為干預(yù)能幫助他們建立健康的生活方式（Ⅰa），主要包括戒煙管理、酒精管理、飲食控制、運動和體重管理等。李為民教授在門診特別注意詢問患者是否有吸煙史，同時提出戒煙要求，尤其強(qiáng)調(diào)所有冠脈介入患者都必須戒煙。他建議臨床醫(yī)生采取“5As”戒煙干預(yù)指導(dǎo)患者戒煙：經(jīng)吸煙情況的問詢（ask）、有針對性的建議（advice），戒煙前的評估（assess）評估戒煙意愿及煙草依賴程度，戒煙幫助（assist）和安排隨訪（arrange）。

酒精對CCS 患者的影響也是不可忽視的。英國劍橋大學(xué)的一項刊于《柳葉刀》（the Lancet）的研究指出，酒精攝入與心血管及全因死亡率正相關(guān)，每周攝入酒精量在0 ～100 克的死亡風(fēng)險最低，即是說，每周飲酒超過100g 將帶來較高的包括全因死亡在內(nèi)的心血管風(fēng)險。指南建議，每周飲酒量應(yīng)少于100g（即每天飲酒少于15g），最好是滴酒不沾。飲食方面主要是推薦地中海飲食避免或減少精加工碳水化合物、紅肉、乳制品和飽和脂肪，該飲食模式以水果、蔬菜、豆類、纖維、多不飽和脂肪、堅果和魚肉為主。

2019 CCS 指南在體重管理和運動管理方面均提出了建議。中心性肥胖的主要判斷指標(biāo)為腰圍，腰圍與冠心病和糖尿病的發(fā)生發(fā)展具有很強(qiáng)的相關(guān)性。因此，建議男性腰圍≤94cm（2.82 尺），女性腰圍≤80cm（2.40 尺）。指南對“復(fù)方制劑”——運動也作出了推薦，認(rèn)為每周堅持運動該有助于降低心血管風(fēng)險，改善心肌缺氧癥狀，減少心絞痛發(fā)生。建議CCS 患者堅持有氧鍛煉，每周至少有5 天進(jìn)行30 ～60 分鐘中等強(qiáng)度有氧運動。李為民教授指出，全球研究者對有氧運動的研究也得到較大關(guān)注，2019 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了授予細(xì)胞氧感應(yīng)機(jī)制發(fā)現(xiàn)者。他們開展了一項氧氣與細(xì)胞敏感度和適應(yīng)性有關(guān)的研究，因此有理由鼓勵CCS 患者從事中等強(qiáng)度的有氧運動。

基于心絞痛發(fā)病機(jī)制的多樣性和代謝紊亂的重要性，2018 年歐洲專家共識提出了心絞痛治療策略。李為民教授認(rèn)為這一策略屬于鉆石型的策略。該策略指出，心絞痛管理需明確的是，并非所有的胸痛都是心絞痛，并非所有心絞痛都是相同的，并非所有心絞痛患者都是相同的。

共識指出，所有抗心絞痛藥物的治療地位同等重要。一些改變主要體現(xiàn)在一線藥物，包括β 受體阻滯劑、伊伐布雷定、雷諾嗪、硝酸酯類、尼可地爾、鈣通道阻滯劑、維拉帕米/地爾硫、曲美他嗪等，都具有相同的治療地位。李為民教授特別強(qiáng)調(diào)，在不同病理生理狀態(tài)和不同的合并癥的聯(lián)合治療策略中，代謝治療是不可缺少的治療方案之一。

CCS 患者抗缺血治療既包括標(biāo)準(zhǔn)治療流程，還包括具有一些臨床表現(xiàn)，比如心率加快、心率緩慢、左室功能下降、低血壓所對應(yīng)的不同的治療流程。李為民教授提出，在改善預(yù)后方面有個很重要的觀點，ATTENTION 研究和CLARIFY 研究（ESC 2019）公布了不太樂觀的結(jié)果——真實世界研究結(jié)果提示很多二級預(yù)防不佳，其中提出一個很重要的原因是β 受體阻滯劑未達(dá)到推薦劑量或最大耐受劑量。

CLARIFY 研究隨訪5 年結(jié)果顯示，入組患者中心肌梗死病史和PCI 病史患者超過半數(shù)，1/4 患者既往冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG），但入組時患者血壓、血脂達(dá)標(biāo)率均不超過70%；中國亞組分析顯示，多數(shù)患者心率未達(dá)標(biāo)，提示β 受體阻滯劑未達(dá)到推薦劑量或最大耐受量?？顾ㄖ委熂锤呷毖?、低出血風(fēng)險可使用阿司匹林聯(lián)合另一種抗栓藥物，作為二級預(yù)防方案（Ⅱa，A）。既往心肌梗死或血運重建的CCS 患者推薦阿司匹林75 ～100mg/d（Ⅰa），阿司匹林不能耐受者推薦氯吡格雷75mg/d（Ⅰb）。

確診冠心病患者屬于高危心血管事件人群，無論低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平如何，都必須考慮他汀類藥物治療（Ⅰa）。該指南對于調(diào)脂目標(biāo)仍定為LDL-C ＜1.8mmol/L（70mg/dL）或較基線降低50%，若不達(dá)標(biāo)可加用其他調(diào)脂藥物。對于雜合子家族高膽固醇血癥合并動脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD），2019年ESC/EAS 血脂指南建議將LDL-L 降至1.4mmol/L，而2016 年指南的建議是1.8mmol/L。有研究已證實LDL-C 低一點更好。2018 年《循環(huán)》（Circulation）雜志IMPROVE-IT 研究顯示，膽固醇降低程度越大，預(yù)后事件發(fā)生率可能越低。其他治療還包括合并心房顫動（AF）時使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB） ；合并糖尿病時使用β 受體阻滯劑；血運重建后使用激素替代治療。

李為民教授特別強(qiáng)調(diào)，美國心臟學(xué)會（ACC）首份共識推薦，糖尿病合并動脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）患者使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（SGLT2i）或胰高血糖素樣肽受體激動劑（GLP1-RA）兩種新的口服降糖藥，可以期待最優(yōu)治療。共識組認(rèn)為，一些SGLT2 抑制劑和GLP-1 受體激動劑的心血管獲益似乎很強(qiáng)大，為改善2 型糖尿病和心血管疾病患者的預(yù)后提供了新的選擇。所有2 型糖尿病患者都應(yīng)使用有心血管保護(hù)作用的降糖藥物。共識指出，有證據(jù)表明，SGLT2 抑制劑恩格列凈和卡格列凈，以及GLP-1 受體激動劑（GLP-1 RA ，利拉魯肽為例）可改善糖尿病心血管結(jié)局的證據(jù)?；谌薌LP-1 結(jié)構(gòu)的GLP-1RA，比如，利拉魯肽可將人GLP-1 的第34位賴氨酸替換為精氨酸，并在第26 位增加了1 個16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈而獲得，與人GLP-1 有97%的同源性。

2019 年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）大會上發(fā)布的DAPA-HF 研究是個值得注意的亮點。這項全球首個在射血分?jǐn)?shù)降低心衰（HFrEF）患者觀察SGLT2 抑制劑對心衰風(fēng)險影響的III 期臨床試驗，納入4744 名平均年齡66 歲、射血分?jǐn)?shù)降低（LVEF ≤ 40%），伴或不伴2 型糖尿病的心衰患者。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組顯著降低心血管死亡或心力衰竭惡化風(fēng)險達(dá)26%[HR 0.749（95%CI 0.65 ～ 0 .85），P=0.0001]。SGLT2 抑制劑達(dá)格列凈可以降低心衰患者心血管死亡或心衰惡化風(fēng)險，無論其是否合并糖尿病，因此可能是今后應(yīng)用于CCS 的治療藥物。

在心衰論壇上提出了侵入性的治療決策流程。首先看是否有心絞痛癥狀，再找缺血證據(jù)，然后根據(jù)不同的情況進(jìn)行生理學(xué)的評價和處理。遺憾的是，此次指南未能十分詳細(xì)地談到介入這些領(lǐng)域的內(nèi)容，只在策略方面進(jìn)行了一些介紹。通過血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）、瞬時無波形比率（iwFR）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）以及左室缺血面積來決定是否進(jìn)入基本治療。應(yīng)當(dāng)基于影像學(xué)的心肌缺血證據(jù)（如核素心肌顯像缺血心肌面積＞10%的左心室面積）和冠脈造影中顯示狹窄率＞90%、血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）≤0.80或瞬時無波形比率（iwFR）≤0.89 或冠心病造成左室射血分?jǐn)?shù)≤35%時可考慮在藥物治療基礎(chǔ)上行血運重建，而具體的血運重建策略則建議參考心肌血運重建指南。

李為民教授總結(jié)，本次指南對疾病定義進(jìn)行了更新，慢性冠脈綜合征是動態(tài)變化的疾病，不同類型的遠(yuǎn)期心血管病的風(fēng)險存在差異，可以通過生活方式、藥物治療和血運重建加以控制。針對非侵入檢查特別提出，臨床無法排除阻塞性冠心病，推薦非侵入性功能成像或冠脈CTA 解剖成像作為排除CCS 診斷的一項初始檢查手段。新版指南在診斷管理思路方面給出更多診斷和管理流程，便今后CCS 的診斷、評估和治療。