強骨膠囊聯(lián)合降鈣素治療骨質(zhì)疏松的系統(tǒng)評價

陳倫 祁佳 陶賢

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院藥劑科，上海 200092 2.蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，蘇州市木瀆人民醫(yī)院骨科，江蘇 蘇州 215101

骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是指骨骼單位內(nèi)骨量減少、骨組織結(jié)構(gòu)異常、骨脆性增加的一種疾病[1]。以骨密度降低，骨皮質(zhì)變薄，骨小梁變小，髓腔增寬為主要特征，最終可發(fā)展為骨萎縮。隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率不斷升高[2]。降鈣素治療骨質(zhì)疏松引起的腰背、髖部疼痛等，取得了一定的效果[3]。中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松亦取得了明顯的效果[4]。臨床諸多報道中藥聯(lián)合降鈣素治療骨質(zhì)疏松療效顯著[5-6]。已有臨床研究常規(guī)治療基礎(chǔ)上強骨膠囊聯(lián)合降鈣素治療骨質(zhì)疏松療效明顯[6-7]。筆者收集了強骨膠囊聯(lián)合降鈣素治療骨質(zhì)疏松的隨機對照試驗，對其進行系統(tǒng)評價。

1 材料和方法

1.1 文獻檢索

檢索從建庫至2017年4月1日主要中英文數(shù)據(jù)庫。包括PUBMED、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。英文檢索“Qianggu capsules”“calcitonin”“osteoporosis”。中文檢索“強骨膠囊”“降鈣素”“骨質(zhì)疏松或骨萎縮”。以中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫為例專業(yè)檢索：SU=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨質(zhì)疏松’OR TI=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨質(zhì)疏松’OR KY=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨質(zhì)疏松’OR AB=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨質(zhì)疏松’OR SU=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨萎縮’OR TI=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨萎縮’OR KY=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨萎縮’OR AB=‘強骨膠囊’*‘降鈣素’*‘骨萎縮’。

1.2 納入和排除標準

納入標準：研究設(shè)計為隨機對照研究；研究對象符合骨質(zhì)疏松、骨萎縮的診斷；干預措施一組為常規(guī)治療加強骨膠囊聯(lián)合降鈣素，另一組為常規(guī)治療/常規(guī)治療+其他藥物/常規(guī)治療+強骨膠囊/常規(guī)治療+降鈣素；有明確的結(jié)局指標。

排除標準：重復檢出或發(fā)表的文獻，取較早發(fā)表或信息最全的，其余予以排除；動物實驗、臨床基礎(chǔ)研究、綜述、會議記錄等；資料缺失結(jié)局指標評估受影響者。

1.3 質(zhì)量評價和資料提取

研究者對符合條件的納入研究進行質(zhì)量評價和資料提取，如有不同意見則討論后決定。偏倚風險采用Cochrane評價員手冊評價，包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整以及選擇性報告等5項。評價研究方法學質(zhì)量用Jadad 質(zhì)量記分法，小于3分為低質(zhì)量，大于等于3分為高質(zhì)量[8-9]。

1.4 統(tǒng)計學處理

納入研究的特征進行分析總結(jié)，使用RevMan5.3軟件進行分析。如果能進行Meta分析，則進行Meta分析，若不能進行Meta分析，使用描述性定性分析[10-11]。計數(shù)資料以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)比值比(odds ratio，OR)表示，連續(xù)變量資料以95%CI均數(shù)差(mean difference，MD)表示。如果存在異質(zhì)(P<0.1，I2≥50%)，采用隨機效應模型，如果研究間無異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢出文獻58項，仔細閱讀文題、摘要及全文，根據(jù)納入標準及排除標準等進行篩選，排除53篇文獻，最終5項隨機對照試驗納入系統(tǒng)評價[6-7,12-14]。共納入患者667例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究均為骨質(zhì)疏松或骨萎縮，所有納入研究均明確療程。其中1項研究[6]為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，3項研究[7,12,14]為骨質(zhì)疏松性壓縮性骨折，1項研究[13]為骨折后骨萎縮。4項研究[6-7,12,14]治療組為強骨膠囊聯(lián)合降鈣素，對照組為單用強骨膠囊或降鈣素；1項研究[13]為益氣溫腎湯口服聯(lián)合降鈣素與強骨膠囊聯(lián)合降鈣素對照，納入時以強骨膠囊聯(lián)合降鈣素組為試驗組。各納入研究主要結(jié)局指標均明確?；咎卣饕姳?。

2.3 納入研究的方法學質(zhì)量

2項研究[12,14]按隨機數(shù)字表分組，3項研究[6-7,13]未介紹隨機方法。5項研究均未分配隱藏，均未盲法，均無選擇性報告結(jié)果，結(jié)果數(shù)據(jù)均完整。方法學質(zhì)量評價Jadad 評分，2項研究[12,14]2分， 3項研究[6-7,13]均為1分，均為低質(zhì)量文獻。偏倚風險及Jadad評分見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1臨床療效總有效率：4項研究收集病例試驗組222例，對照組353例。Chi2=17.06，P=0.004，I2=71%，提示研究具有異質(zhì)性，采用隨機效應模型；OR=2.70(95%CI1.13～6.44，Z=2.24，P=0.02)，臨床療效總有效率有顯著性差異，利于試驗組(圖2)。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of the research selection process

納入研究發(fā)表時間例數(shù)(試驗組/對照組)年齡/歲診斷試驗組對照組主要結(jié)局指標不良反應劉玉林[6]201082(41/41)(53～78,67.4±5.5)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥強骨膠囊口服、鮭魚降鈣素肌注強骨膠囊口服總有效率;骨密度 未報道徐衛(wèi)國等 [7]2010150 A:50B:50C:50A:(58～84,65)B:(55～82,66)C:(51～90,68)骨質(zhì)疏松伴胸腰椎骨折A:強骨膠囊口服、降鈣素鼻噴劑噴鼻B:降鈣素鼻噴劑噴鼻C:強骨膠囊口服總有效率;骨密度;血鈣、血磷、BGP、ALP 未報道楊國志等 [12]2014257 A:88B:84C:85A:(63.72±5.75)B:(63.14±5.78)C:(62.94±5.69)胸腰椎骨質(zhì)疏松性骨折A:強骨膠囊口服、鮭魚降鈣素肌注B:強骨膠囊口服C:鮭魚降鈣素肌注總有效率;骨密度;血鈣、血磷、BGP、ALP、尿鈣/尿肌酐、羥脯氨酸/尿肌酐;VAS評分A:惡心、便秘3例B:惡心、便秘3例C:胸悶、氣急5例范富有[13]201486(43/43)(41～65,52.8±8.1)/(43～68,53.8±8.9)跟骨骨折,后骨萎縮強骨膠囊口服、鮭魚降鈣素皮下注射益氣溫腎湯口服、鮭魚降鈣素皮下注射總有效率未報道黎立等[14]201692(46/46)(63～74,68.78± 5.12)/(61～75,68.93±6.11))骨質(zhì)疏松性壓縮骨折強骨膠囊、鮭魚降鈣素肌肉注射強骨膠囊口服骨密度;BGP、PTH、BALP、CICP、CTX-Ⅰ、D-Pyr;CV、MV、CV/MV未報道

注：BGP：骨鈣素；ALP：堿性磷酸酶；VAS 評分：視覺模擬評分；PTH：甲狀旁腺激素；BALP：骨堿性磷酸酶；CICP：Ⅰ型膠原羧基端前肽；CTX-Ⅰ：Ⅰ型膠原羧基端交聯(lián)肽；D-Pyr：尿脫氧膠原吡啶交聯(lián)；CV：松質(zhì)骨體積；MV：髓腔體積。

表2 納入研究的偏倚風險及Jadad評分Table 2 Bias risk and Jadad score of included studies

注：L：低風險； H：高風險；U：不清楚。

圖2 試驗組與對照組臨床療效總有效率對比Fig.2 Comparison of total effective rate between experimental group and control group

2.4.2骨密度：4項研究收集病例試驗組225例，對照組356例。Chi2=10.92，P=0.05，I2=54%，提示研究具有異質(zhì)性，采用隨機效應模型；MD=0.11(95%CI0.08～0.13，Z=7.74，P<0.00001)，骨密度有顯著性差異，利于試驗組(圖3)。

圖3 試驗組與對照組骨密度對比Fig.3 Comparison of BMD between experimental group and control group

2.4.3血鈣：2項研究收集病例試驗組138例，對照組269例。Chi2=19.49，P=0.0002，I2=85%，提示研究具有異質(zhì)性，采用隨機效應模型；MD=-0.07 (95%CI-0.16～0.02，Z=1.44，P=0.15)，血鈣指標無顯著性差異(圖4)。

圖4 試驗組與對照組血鈣對比Fig.4 Comparison of blood calcium between experimental group and control group

2.4.4血磷：2項研究收集病例試驗組138例，對照組269例。Chi2=3.77，P=0.29，I2=85%，提示研究具有同質(zhì)性，采用固定效應模型；MD=0.05(95%CI0.01～0.09，Z=2.22，P=0.03)，血磷指標有顯著性差異，利于試驗組(圖5)。

圖5 試驗組與對照組血磷對比Fig.5 Comparison of blood phosphorus between experimental group and control group

2.4.5骨鈣素：3項研究收集病例試驗組184例，對照組315例。Chi2=15.25，P=0.004，I2=74%，提示研究具有異質(zhì)性，采用隨機效應模型；MD=0.54(95%CI-0.05～1.13，Z=1.79，P=0.07)，骨鈣素指標無顯著性差異(圖6)。

圖6 試驗組與對照組骨鈣素對比Fig.6 Comparison of BGP between experimental group and control group

2.4.6堿性磷酸酶：2項研究收集病例試驗組138例，對照組269例。Chi2=0.30，P=0.96，I2=0。提示研究具有同質(zhì)性，采用固定效應模型；MD=-7.40(95%CI-11.15～-3.65，Z=3.87，P=0.0001)，堿性磷酸酶指標有顯著性差異，利于試驗組(圖7)。

圖7 試驗組與對照組堿性磷酸酶對比Fig.7 Comparison of ALP between experimental group and control group

2.5 發(fā)表偏倚分析

利用漏斗圖法(funnel plots)分析發(fā)表性偏倚，以各結(jié)局指標的OR值為橫坐標，以SE(log[OR])為縱坐標繪制漏斗圖，漏斗圖呈基本倒置對稱的漏斗形，結(jié)果表明無明顯發(fā)表性偏倚。試驗組與對照組臨床療效總有效率對比漏斗圖如圖8所示。

圖8 試驗組與對照組臨床療效總有效率對比漏斗圖Fig.8 Funnel plots of total effective rate between experimental group and control group

3 討論

骨質(zhì)疏松是一種全身代謝性骨病，骨量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化導致骨脆性增加。骨密度值的高低由遺傳因素和周圍環(huán)境因素決定[14]。

強骨膠囊的主要成分為骨碎補總黃酮，具有補腎、強骨、止痛作用。基礎(chǔ)研究表明強骨膠囊能提高大鼠腰椎和股骨骨密度；骨碎補總黃酮可抑制巨噬細胞分泌，抑制破骨細胞的形成并有一定鎮(zhèn)痛作用[15-16]。

降鈣素是多肽類激素，具有抑制破骨細胞活性和減少細胞數(shù)量，減緩骨質(zhì)吸收，減少骨鈣溶出的作用，并減少腎小管對鈣、磷的重吸收[17]。

Meta分析結(jié)果顯示，試驗組臨床療效總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.02)；試驗組骨密度高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.00001)；試驗組血磷高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.03)；試驗組堿性磷酸酶低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.0001)；單項研究表明試驗組羥脯氨酸/尿肌酐比值低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；試驗組腰背痛視覺模擬評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；試驗組血清骨鈣素、甲狀旁腺激素值高于對照組，Ⅰ型膠原羧基端前肽、Ⅰ型膠原羧基端交聯(lián)肽值低于對照組，尿脫氧膠原吡啶交聯(lián)值低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；試驗組松質(zhì)骨體積、松質(zhì)骨體積/髓腔體積值高于對照組，髓腔體積值低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；試驗組與對照組不良反應差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，均無重大不良反應。

本次系統(tǒng)評價存在一定局限性：部分研究隨機方法不明確；所有研究均未述及隨機分組隱藏；均未盲法；隨訪時間不明確。各項研究常規(guī)治療方法有所差異，各研究強骨膠囊、降鈣素的生產(chǎn)廠家、臨床用量、用藥時間等不統(tǒng)一有所差異，這些偏倚的存在可能影響研究結(jié)論的準確性。

綜上所述，強骨膠囊聯(lián)合降鈣素治療骨質(zhì)疏松臨床療效顯著，能有效增加骨密度，升高血磷指標，降低堿性磷酸酶指標，且臨床應用安全。由于本系統(tǒng)評價納入研究的質(zhì)量較低，數(shù)量和樣本量均較小，需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本隨機對照試驗來獲取最佳證據(jù)。